Natrium-glukoosi Cotransporter 2-estäjien vaikutukset munuaisten toimintaan pitkälle edenneessä kroonisessa munuaissairaudessa

Natrium-glukoosi-cotransporter 2 (SGLT2) -inhibiittorit, jotka alun perin kehitettiin oraaliksi antihyperglykeemisiksi aineiksi tyypin 2 diabeteksen hallitsemiseksi, ovat nopeasti saaneet tunnistuksensa laajoista terapeuttisista eduista, jotka eivät ole glykeemisen hallinnan ulkopuolella. Niiden kliinisen käyttöönoton jälkeen vuonna 2012 SGLT2 -estäjät ovat osoittaneet merkittäviä renoprotektiivisia ja sydänsuojaavia vaikutuksia, jotka muuttavat hoitomenetelmiä nefrologiassa ja kardiologiassa.

Vaikka nämä lääkkeet ovat osoittaneet suurta lupaavaa, suuret kliiniset tutkimukset ovat tyypillisesti sulkeneet pois potilaat, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus (CKD) (EGFR <20 ml/min/1,73m²), Dialyysi- ja munuaissiirtojen vastaanottajien populaatiot, joilla on suurin munuaisten vajaatoiminnan riski, sydän- ja verisuonikomplikaatiot ja kuolleisuus. Tämä poissulkeminen on jättänyt kriittisen aukon ymmärtää SGLT2 -estäjien koko potentiaalia haavoittuvimmilla potilailla. Sellaisenaan nykyiset KDIGO -ohjeet eivät ole suositelleet SGLT2 -estäjien aloittamista potilailla, joilla on EGFR <20 ml/min/1,73 m².

CKD on maailmanlaajuinen terveyskriisi, joka vaikuttaa noin 10%: iin aikuisista ympäri maailmaa. Egyptin esiintyvyys kasvaa, missä 13% aikuisista kärsii, etenkin vajaaktiivisilla maaseutualueilla. Vuoteen 2040 mennessä CKD: n ennustetaan olevan viides johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti.

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ensisijaiset hoitovaihtoehdot ovat munuaisten korvaushoito, kuten dialyysi tai siirto. Luovuttajien munuaisten niukkuuden ja seurausten esiintyminen vanhempien populaatioiden vuoksi siirto on kuitenkin usein mahdotonta. Näin ollen useimmat loppuvaiheen munuaissairauspotilaat (ESKD) luottavat dialyysiin, hoitoon, joka heikentää merkittävästi elämänlaatua ja lisää kuolleisuusriskiä.

Munuaisten toiminnan säilyttäminen on kriittinen tavoite CKD -hoidossa, joka liittyy läheisesti potilaan parempaan tulokseen. Inkrementaalinen dialyysi, strategia, jonka tarkoituksena on säilyttää munuaisten jäännöstoiminta (RKF), osoittaa lupaavan, mutta puuttuu voimakas kliininen validointi. Lisääntyvät todisteet viittaavat siihen, että SGLT2-estäjät, jopa potilailla, joilla on pitkälle edennyt CKD

Esimerkiksi DAPA-CKD-tutkimuksessa, joka sisälsi potilaat, joilla EGFR oli niinkin alhainen kuin 25 ml/min/1,73 m², Dapagliflotsiini osoitti sydän- ja verisuoni- ja munuaisten tulosten jatkuvan vähentymisen, jopa niissä, joilla on vaikea heikentynyt munuaisten toiminta. DAPA-CKD-tutkimuksen alaryhmäanalyysi, jossa verrataan 624 potilasta, joilla on EGFR <30 ml/min/1,73M2 Loput koepopulaatiosta, jolla on parempi munuaisten toiminta, osoitti, että dapagliflotsiinin tehokkuus sydän- ja verisuonitautien ja munuaisten tulosten vähentämisessä jatkui populaatiossa, jolla oli heikentynyt munuaisten toiminta. Huomattavana on, että dialyysin aloittaneiden potilaiden saamiseksi jatkoi dapagliflotsiinia tai lumelääkettä, ja dapagliflotsiinilla hoidetut potilaat kokivat kuolleisuuden suhteellisen riskin 21%: n vähenemisen. Nämä havainnot haastavat SGLT2 -estäjien käytön perinteiset rajat, mikä osoittaa mahdollisia hyötyjä jopa tärkeimmistä kokeista, jotka on aiemmin suljettu.

DAPA ADVKD -tutkimuksen (NCT05196347) viimeaikaiset havainnot tukevat edelleen tätä potentiaalia: 180 potilaalla, joilla on CKD-vaiheet 4-5 (EGFR 10-30 ml/min/1,73m²), dapagliflotsiini hidasti merkittävästi EGFR: n laskua (-2,24 vs. -3,67 Ml/min/1,73 m²/v kontrolleissa, p = 0,019) ja vähensivät komposiittien munuaisten tuloksia (HR 0,50, p = 0,019) 1,6 vuoden aikana huolimatta ohimenevien EGFR -laskujen suuremmasta esiintyvyydestä hoitoryhmässä.

Ison -Britannian munuaisyhdistyksen vuoden 2023 kliinisen käytännön ohje vahvistaa tätä paradigmanvaihtoa antaen luokan 2B suosituksen SGLT2 -estäjien aloittamisen harkitsemiseksi potilailla, joilla on EGFR <20 ml/min/1,73m² hitaasti sairauden etenemistä. Tätä ohjeita tukevat SGLT2-estämisen jatkuvien tutkimusten epäsuora näyttö munuaisten korvaushoidon aloittamiseen saakka, samoin kuin EMPA-Kidney-tietoja, jotka osoittavat, että munuaisten hyötyjä on vähentynyt 15 ml/min/1,73M².

Kehittyvä kliininen tieto tukee edelleen SGLT2 -estäjien tehokkuutta RKF: n säilyttämisessä dialyysipotilailla. Viimeaikaiset tapaussarjat ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, kuten merkittäviä parannuksia munuaisten jäännösurean puhdistuman ja vähentyneen proteinurian suhteen potilailla, joille tehdään inkrementaalista hemodialyysiä vastaanottaen SGLT2 -estäjiä. Samoin peritoneaalidialyysipotilailla SGLT2 -estäjät ovat olleet tehokkaita RKF: n säilyttämisessä. Farmakokineettiset tiedot viittaavat myös siihen, että dapagliflotsiini on hyvin siedetty, minimaalisesti dialysoitavissa, ja siinä on skaalautumattomia farmakokineettisiä ominaisuuksia dialyysipotilailla.

Kun otetaan huomioon SGLT2-estäjien huomattavat hyödyt potilailla, joilla on vähemmän vakava CKD, yhdistettynä alustaviin todisteisiin, jotka viittaavat heidän potentiaaliinsa edistyneissä CKD- ja dialyysipopulaatioissa, heidän pitkäaikaisen tehokkuutensa ja turvallisuutensa on kiireellistä tutkia näissä korkean riskin ryhmissä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on täyttää tämä aukko, jolla on mahdollisuus määritellä CKD -hallinta uudelleen ja tarjota uutta toivoa potilaille, joilla on korkeimmat huonojen tulosten riskit.