Effetti degli inibitori del cotrasporter 2 del sodio-glucosio sulla funzione renale nella malattia renale cronica avanzata

Gli inibitori del cotrasporter 2 (SGLT2) di sodio-glucosio, originariamente sviluppati come agenti antiiperglicemici orali per la gestione del diabete di tipo 2, hanno rapidamente ottenuto il riconoscimento per i loro ampi benefici terapeutici oltre il controllo glicemico. Dalla loro introduzione clinica nel 2012, gli inibitori di SGLT2 hanno dimostrato significativi effetti renoprotettivi e cardioprotettivi, rimodellamento degli approcci di trattamento in nefrologia e cardiologia.

Sebbene questi farmaci abbiano dimostrato grandi promesse, i principali studi clinici hanno in genere escluso pazienti con malattia renale cronica avanzata (CKD) (EGFR <20 ml/min/1,73 m²), Quelli già in dialisi e i destinatari dei trapianti di rene a più alto rischio di insufficienza renale, complicanze cardiovascolari e mortalità. Questa esclusione ha lasciato un divario critico nella comprensione del pieno potenziale degli inibitori SGLT2 nei pazienti più vulnerabili. Pertanto, le attuali linee guida KDIGO non hanno raccomandato di avviare inibitori SGLT2 in pazienti con EGFR <20 ml/min/1,73 m².

La CKD è una crisi sanitaria globale, che colpisce circa il 10% degli adulti in tutto il mondo, con prevalenza in aumento in Egitto, dove il 13% degli adulti è colpito, specialmente nelle aree rurali sottoservite. Entro il 2040, si prevede che la CKD diventerà la quinta causa di morte in tutto il mondo.

Per i pazienti con insufficienza renale, le opzioni di trattamento primarie sono terapie sostitutive renali come la dialisi o il trapianto. Tuttavia, a causa della scarsità di reni del donatore e della frequente presenza di comorbidità nelle popolazioni più antiche, il trapianto è spesso impossibile. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESKD) si basa sulla dialisi, una terapia che riduce significativamente la qualità della vita e aumenta il rischio di mortalità.

Preservare la funzione renale è un obiettivo fondamentale nella gestione della CKD, che è strettamente legata a un migliore risultato del paziente. La dialisi incrementale, una strategia volta a preservare la funzione renale residua (RKF), mostra promesse ma manca di una solida validazione clinica. Una crescente evidenza suggerisce che gli inibitori di SGLT2, anche nei pazienti con CKD avanzata, possono offrire significativi benefici rinnovati e cardioprotettivi, rafforzando la necessità di ulteriori ricerche sulla loro efficacia in questa popolazione.

Ad esempio, nello studio DAPA-CKD, che includeva pazienti con un EGFR a partire da 25 ml/min/1,73 m², Dapagliflozin ha dimostrato una riduzione costante dei risultati cardiovascolari e renali, anche in quelli con una funzione renale gravemente compromessa. Un'analisi del sottogruppo dello studio DAPA-CKD che confronta 624 pazienti con un EGFR <30 ml/min/1,73 m2 Per il resto della popolazione di prova con una migliore funzione renale, ha dimostrato che l'efficacia di dapagliflozin nel ridurre i risultati cardiovascolari e renali persistevano nella popolazione con una funzione renale compromessa. Sorprendentemente, i pazienti che hanno iniziato la dialisi durante lo studio hanno continuato a ricevere dapagliflozin o placebo e quelli trattati con dapagliflozin hanno subito una riduzione del 21% del rischio relativo di mortalità. Questi risultati sfidano i confini tradizionali dell'uso degli inibitori SGLT2, indicando potenziali benefici anche nelle popolazioni precedentemente escluse dai principali studi.

Recenti risultati dello studio DAPA Advkd (NCT05196347) supportano ulteriormente questo potenziale: in 180 pazienti con stadi CKD 4-5 (EGFR 10-30 ml/min/1,73m²), Dapagliflozin ha rallentato in modo significativo il declino dell'EGFR (-2,24 vs. -3,67 ML/min/1,73m²/anno nei controlli, p = 0,019) e risultati renali compositi ridotti (HR 0,50, p = 0,019) per 1,6 anni, nonostante una maggiore incidenza di immersioni transitorie EGFR nel gruppo di trattamento.

Le linee guida per la pratica clinica dell'Associazione dei reni del 2023 del Regno Unito rafforzano questo cambio di paradigma, emettendo una raccomandazione di grado 2B per considerare l'inizio dell'inibitore SGLT2 in pazienti con EGFR <20 ml/min/1,73 m² per rallentare la progressione della malattia. Questa guida è supportata da prove indirette provenienti da studi che continuano l'inibizione di SGLT2 fino all'inizio della terapia sostitutiva renale, nonché da dati Empa-Kidney che mostrano benefici renali non attenuati fino a EGFR 15 ml/min/1,73 m².

I dati clinici emergenti supportano ulteriormente l'efficacia degli inibitori di SGLT2 nel preservare l'RKF nei pazienti sottoposti a dialisi. Recenti serie di casi hanno mostrato risultati promettenti, come miglioramenti significativi nella clearance dell'urea renale residua e una riduzione della proteinuria tra i pazienti sottoposti a emodialisi incrementale durante la ricezione di inibitori SGLT2. Allo stesso modo, nei pazienti in dialisi peritoneale, gli inibitori di SGLT2 sono stati efficaci nel preservare l'RKF. I dati farmacocinetici suggeriscono anche che la dapagliflozin è ben tollerata, minimamente dializzabile e presenta proprietà farmacocinetiche non accumulate nei pazienti in dialisi.

Dati i sostanziali benefici degli inibitori di SGLT2 in pazienti con CKD meno grave, abbinati a prove preliminari che suggeriscono il loro potenziale nelle popolazioni avanzate della CKD e della dialisi, è necessario esplorare la loro efficacia e sicurezza a lungo termine in questi gruppi ad alto rischio. Questa ricerca mira a colmare questo divario, con il potenziale per ridefinire la gestione della CKD e offrire nuove speranze ai pazienti che affrontano i più alti rischi di scarsi risultati.