Demoratadin, aby se zabránilo periferní neuropatii vyvolané taxanem u pacientů s rakovinou prsu (DETOXp)

Taxany jsou často začleněny do režimů chemoterapie první linie pro rakovinu prsu. Ačkoli taxan indukuje periferní neuropatii (TIPN) patří mezi nejčastější vedlejší účinky taxanového ošetření, v současné době neexistují žádné terapie, které by se trvale prokázaly jako účinné při prevenci TIPN. TIPN zahrnuje komplexní souhru mechanismů, které ještě nejsou plně pochopeny. Ukázalo se však, že neuroinflamace je kritickou součástí patofyziologie TIPN. Výsledkem je, že objev nových terapií, které mohou bezpečně a efektivně zmírnit zánětlivé řidiče TIPN, a tak zabránit nástupu obtěžující a potenciálně deaktivující neuropatii, představuje jedinečnou příležitost k smysluplnému dopadu na životy pacientů s rakovinou prsu.

Demorratadine prokázal slib pro prevenci TIPN ve zvířecích modelech, ale na základě dostupných informací dosud nebyl u lidí testován. Cílem této studie je stavět na tomto výzkumu zkoumáním účinnosti demoratadinu při prevenci a zmírnění příznaků TIPN, jak je hodnoceno ověřenou neurotoxicitou a dotazníky kvality života. Tato studie se dále snaží rozšířit současné znalosti o úloze zánětlivých biomarkerů jako prediktivních markerů vývoje TIPN. Tato studie prozkoumá širokou podskupinu pro a protizánětlivých cytokinů, z nichž mnohé se již dříve ukázaly jako zprostředkované dráhami HRH1 a 5-HT 2A/C-Fos/NLRP3/IL-lp. Tato studie bude měřit hladiny histaminu a oxidu dusnatého, které byly vykazovány in-vivo, aby vyvolaly neuroinflamaci a byly upregulovány v TIPN. Tato studie také posoudí nervový růstový faktor (NGF) a polypeptid neurofilamentu (NF-L), které mají v neuronech ochrannou, regenerativní, nociceptivní a strukturální funkci. Tyto biomarkery prokázaly, že korelují se závažností TIPN, ale dosud prediktivní užitečnost chybí a zaslouží si další výzkum. Cílem této studie je konečně stavět na současném výzkumu týkajícím se lidského mikrobiomu a jeho roli při zprostředkování zánětu a nástupu TIPN. Na základě současných znalostí nebyla žádná předchozí studie nezkoumána, zda útlum chemoterapie vyvolaného zánětu antihistaminiovou může zabránit dysbióze a pomoci minimalizovat účinek změněné střevní flóry na podporu dalšího zánětu.

Demorratadine je bezpečná a levná droga. Tato studie používá dávkování 5 mg, protože se jedná o standardní dávku používanou klinicky pro alergickou rinitidu a chronickou urticizaci. Na základě účinnosti loratadinu při zlepšování výsledků pacienta z neuropatie indukované VINCA alkaloidem a kvůli slibným výsledkům demoratadinu při prevenci a zmírňování TIPN v myších modelech předpokládáme, že demorratadin bude účinnou terapií, která bude u pacientů s rakovinou prsu, která dostává adjuvantní chemoterapii na bázi chemoterapie. Kromě toho také předpokládáme, že zánětlivé biomarkery a střevní mikrobiomové podpisy jsou spojeny s vývojem TIPN. Posoudíme účinek demoratadinu při modulaci takových biomarkerů.

Tento dvojitě zaslepený randomizovaný kontrolovaný návrh studie pomůže zmírnit zkreslení u pacienta hlášených výsledků a hodnocení klinického lékaře. Pokud je splněn primární cíl, desloratadin by mohl potenciálně představovat bezpečné, nákladově efektivní a přístupnou strategii, aby se zabránilo TIPN.