Desloratadin for at forhindre taxaninduceret perifer neuropati hos patienter med brystkræft (DETOXp)

Taxaner er ofte inkorporeret i første linjekemoterapiregimer til brystkræft. Selvom taxan inducerer perifer neuropati (TIPN) er blandt de mest almindelige bivirkninger af taxanbehandling, er der i øjeblikket ingen terapier, der konsekvent har vist sig at være effektive til at forhindre TIPN. TIPN involverer et komplekst samspil af mekanismer, som endnu ikke er fuldt ud forstået. Imidlertid har neuroinflammation vist sig at være en kritisk komponent i patofysiologien af TIPN. Som et resultat repræsenterer opdagelsen af nye terapier, der sikkert og effektivt kan dæmpe de inflammatoriske drivere af TIPN og således forhindre indtræden af generende og potentielt deaktivere neuropati, en unik mulighed for at få en meningsfuld indflydelse på brystkræftpatienternes liv.

Desloratadine har vist løfte om at forhindre TIPN i dyremodeller, men baseret på tilgængelig information er endnu ikke testet hos mennesker. Denne undersøgelse sigter mod at bygge videre på denne forskning ved at undersøge effektiviteten af desloratadin til at forhindre og forbedre TIPN -symptomer som vurderet ved valideret neurotoksicitet og livskvalitetsspørgeskemaer. Derudover søger denne undersøgelse at udvide den aktuelle viden om rollen som inflammatoriske biomarkører som forudsigelige markører for TIPN -udvikling. Denne undersøgelse vil undersøge en bred undergruppe af Pro og antiinflammatoriske cytokiner, hvoraf mange tidligere har vist sig at være formidlet af HRH1 og 5-HT 2A/C-FOS/NLRP3/IL-1β-veje. Denne undersøgelse vil måle histamin- og nitrogenoxidniveauer, som er blevet vist in-vivo for at inducere neuroinflammation og blive opreguleret i TIPN. Denne undersøgelse vil også vurdere nervevækstfaktor (NGF) og neurofilament lys polypeptid (NF-L), som har beskyttende, regenerativ, nociceptiv og strukturel funktion i neuroner. Disse biomarkører har vist sig at korrelere med sværhedsgraden af TIPN, men indtil videre mangler forudsigelsesværktøjet og fortjener mere forskning. Endelig sigter denne undersøgelse at bygge videre på den aktuelle forskning vedrørende det humane mikrobiom og dets rolle i formidlingen af betændelse og begyndelsen af TIPN. Baseret på den aktuelle viden har ingen tidligere undersøgelse undersøgt, om dæmpning af kemoterapi induceret betændelse via en antihistamin kan forhindre dysbiose og hjælpe med at minimere den effekt ændrede tarmflora har på fremme af yderligere betændelse.

Desloratadine er et sikkert og billigt stof. Denne undersøgelse bruger 5 mg dosering, fordi dette er den standarddosis, der bruges klinisk til allergisk rhinitis og kronisk urticaria. Baseret på effektiviteten af loratadin til forbedring af patientens rapporterede resultater fra Vinca-alkaloid induceret neuropati, og på grund af lovende resultater af desloratadin til at forhindre og lindre tipn i musemodeller, antager vi, at desloratadin vil være en effektiv terapi til at forhindre tipn i patienter med brystkræft, der modtager adjuvant-taxan-baserede kemoterapi-trimær. Desuden antager vi også, at inflammatoriske biomarkører og tarmmikrobiomunderskrifter er forbundet med udviklingen af TIPN. Vi vil vurdere effekten af desloratadin til modulering af sådanne biomarkører.

Dette dobbeltblindede randomiserede kontrollerede forsøgsdesign vil hjælpe med at afbøde bias hos patientens rapporterede resultater og klinikervurderinger. Hvis det primære mål er opfyldt, kan Desloratadine potentielt repræsentere en sikker, omkostningseffektiv og tilgængelig strategi for at forhindre TIPN.