Fáze 2 Studie s Tributyrinem u lidí s Parkinsonovou chorobou a kognitivními poruchami (BUTTER2)

Změny v poznání, postupující obvykle na demenci, jsou běžnými rysy Parkinsonovy choroby (PD). Tato oslabující zhoršení reagují špatně na současné léčby proti demenci a vyžadují nové strategie. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SFCA), zejména kyselina butylová (BA), jsou přirozeně přítomny v tlustém střevě jako bakteriální produkt fermentace dietních vláken. Existuje obnovený zájem o SCFA z důvodu jejich potenciálu jako alternativních substrátů v metabolismu mozku, jejich roli v ose střevního mozku a objevujících se důkazů, že intervence podporující SCFA prospívají pacientům s neurodegenerativními poruchami. Konvergentní důkazy naznačují, že SFCA mohou zlepšit metabolické defekty sekundární k mitochondriálním abnormalitám v PD. Osa střev-mozku navíc představuje systém obousměrných komunikačních komplexů zahrnující vagální a sympatické nervy a humorální systémy. Účinky SCFA na mozek mohou být nepřímé a/nebo přímé. Například produkce SCFA indukovaná vláknem v tlustém střevě může vést k změnám zprostředkovaném vagálním nervem ovlivňujícím mozek. Hladiny krve a mozku vlákniny indukované SCFA jsou přirozeně velmi nízké. SCFA mohou být přímo podávány orálně, což má za následek vyšší portální žíly a systémové plazmatické hladiny, které mohou silněji ovlivňovat funkce mozku. Suplementace perorálního butyrátu však trpí několika omezeními, protože hladiny plazmy jsou nízké kvůli rychlému metabolismu. Naproti tomu Tributyrin (triglycerid BA) je rychle absorbován a chemicky stabilní v plazmě, difunduje biologickými membránami a je metabolizován intracelulárními lipázami a uvolňuje terapeuticky účinný BA v průběhu času přímo v buňkách. Dříve jsme generovali cílové údaje o zapojení, které ukazují, že ústní tributyrin, 500 mg třikrát denně (TID) PO, je dobře tolerován a zlepšuje poznání. Provedli jsme také první studii [11c] butyrátového pozitronového emise (PET), což prokázalo, že Tributyrin má přímé mozkové účinky, zejména v regionech relevantních pro kognitivní funkce. Byly také pozorovány významné systémové protizánětlivé účinky. Omezení naší předběžné studie cílové zapojení fáze 1 je krátké trvání (30 dní) a nedostatek zahrnutí lidí s PD s závažnějšími kognitivními poruchami, jako je demence. Hlavním cílem tohoto projektu je provést paralelní skupinu, dvojitě zaslepenou, randomizovanou placebem kontrolovanou klinickou studii fáze 2 s tributyrinem, 500 mg tid po po dobu 90 dnů, ověřit a prodloužit tyto předběžné pozorování v delší délce klinické studie u lidí s PD s PD s PD s pd (PD-MCI) (PDD). Existuje kritická neuspokojená klinická potřeba léčit lidi, kteří jsou v současné době zasaženi PD, kteří mají významná kognitivní porucha. Naše hlavní hypotéza je, že suplementace ústního tributyrinu zlepší poznání i motorické funkce, včetně posturální nestability závislé na poznání a potíží s chůzí. Úspěšné dokončení tohoto studie by stanovilo půdu pro hlavní klinické studie fáze III s více středomicemi zaměřené na zmírnění tohoto zvláště morbidního rysu PD.