Fase 2 -studie van tributyrin bij mensen met de ziekte van Parkinson en cognitieve stoornissen (BUTTER2)

Veranderingen in cognitie, die meestal doorgaan naar dementie, zijn gemeenschappelijke kenmerken van de ziekte van Parkinson (PD). Deze slopende stoornissen reageren slecht op huidige behandelingen tegen dementie en vragen nieuwe strategieën. Vetzuren met korte ketens (SFCA), in het bijzonder boterzuur (BA), zijn van nature aanwezig in de dikke darm als een bacterieel product van voedingsvezelfermentatie. Er is hernieuwde interesse in SCFA's vanwege hun potentieel als alternatieve substraten in het hersenmetabolisme, hun rol in de darm-hersenas en opkomende bewijs dat interventies die SCFA-batenpatiënten bevorderen met neurodegeneratieve aandoeningen. Convergent bewijs suggereert dat SFCA's metabole defecten kunnen verbeteren die secundair zijn aan mitochondriale afwijkingen in PD. Bovendien vertegenwoordigt de darm-hersenas een bidirectioneel communicatiecomplex systeem met de vagale en sympathische zenuwen en humorale systemen. Effecten van SCFA op de hersenen kunnen indirect en/of direct zijn. Door vezels geïnduceerde SCFA-productie in de dikke darm kan bijvoorbeeld leiden tot vagale zenuwgemedieerde veranderingen die de hersenen beïnvloeden. Bloed- en hersenniveaus van door vezels geïnduceerde SCFA zijn van nature erg laag. SCFA's kunnen direct oraal worden toegediend, wat resulteert in hogere portale ader en systemische plasmaspiegels die de hersenfuncties krachtig kunnen beïnvloeden. Orale butyraatsuppletie lijdt echter aan verschillende beperkingen, aangezien plasmaspiegels laag zijn vanwege een snel metabolisme. Tributyrine (het triglyceride van BA) daarentegen wordt snel geabsorbeerd en chemisch stabiel in plasma, diffundeert door biologische membranen en wordt gemetaboliseerd door intracellulaire lipasen, waardoor therapeutisch effectieve BA in de loop van de tijd direct in cellen wordt vrijgeeft. We hebben eerder doelbetrokkenheidsgegevens gegenereerd die aantonen dat orale tributyyrine, 500 mg drie keer per dag (TID) PO, goed wordt verdragen en de cognitie verbetert. We hebben ook de eerste [11c] Butyraat Positron Emission Tomography (PET) -studie uitgevoerd, wat aantoont dat Tributyrin directe herseneffecten heeft, met name in regio's die relevant zijn voor cognitieve functies. Significante systemische ontstekingsremmende effecten werden ook waargenomen. Een beperking van onze voorlopige fase 1i doelbetrokkenheidsstudie is de korte duur (30 dagen) en gebrek aan opname van mensen met PD met ernstiger cognitieve stoornissen, zoals dementie. Het overkoepelende doel van dit project is het uitvoeren van een parallelle groep, dubbelblinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde fase 2 klinische studie van tributyrine, 500 mg TID PO gedurende 90 dagen, om deze voorlopige observaties te valideren en uit te breiden in een klinische studie met een langere duur bij mensen met PD met milde cognitieve impeuse (PD-MCI) of Parkinson-ziekte (PDD). Er is een kritieke onvervulde klinische behoefte om mensen te behandelen die momenteel getroffen zijn met PD die aanzienlijke cognitieve stoornissen hebben. Onze belangrijkste hypothese is dat orale tributyrine-suppletie de cognitie en motorische functies zal verbeteren, waaronder cognitie-afhankelijke houdingsinstabiliteit en loopproblemen. Succesvolle voltooiing van deze studie zou het stadium vormen voor een belangrijke, multi-center fase III klinische studie gericht op het verbeteren van dit bijzonder morbide kenmerk van PD.