Essai de phase 2 de la Tributyrine chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et des troubles cognitifs (BUTTER2)

Les changements de cognition, progressant généralement vers la démence, sont des caractéristiques communes de la maladie de Parkinson (PD). Ces déficiences débilitantes réagissent mal aux traitements anti-démence actuels et appellent à de nouvelles stratégies. Les acides gras à chaîne courte (SFCA), en particulier l'acide butyrique (BA), sont naturellement présents dans le côlon en tant que produit bactérien de la fermentation des fibres alimentaires. Il y a un regain d'intérêt pour les ACFA en raison de leur potentiel en tant que substrats alternatifs dans le métabolisme du cerveau, leur rôle dans l'axe intestinal et les preuves émergentes que les interventions favorisant les SCFA profitent aux patients atteints de troubles neurodégénératifs. Des preuves convergentes suggèrent que les SFCA peuvent améliorer les défauts métaboliques secondaires aux anomalies mitochondriales dans la MP. De plus, l'axe du cerveau intestinal représente un système complexe de communication bidirectionnel impliquant les nerfs vagaux et sympathiques et les systèmes humoraux. Les effets de la SCFA sur le cerveau peuvent être indirects et / ou directs. Par exemple, la production de SCFA induite par les fibres dans le côlon peut entraîner des changements à médiation nerveuse vagale affectant le cerveau. Le sang et le cerveau des SCFA induits par les fibres sont naturellement très bas. Les SCFA peuvent être directement administrés par voie orale, ce qui entraîne des taux de plasma de portail plus élevés et des plasma systémiques qui peuvent affecter plus puissamment les fonctions cérébrales. Cependant, la supplémentation orale du butyrate souffre de plusieurs limites car les taux plasmatiques sont faibles en raison du métabolisme rapide. En revanche, la tributyrine (le triglycéride de BA) est rapidement absorbée et chimiquement stable dans le plasma, diffuse à travers des membranes biologiques et est métabolisée par des lipases intracellulaires, libérant du BA thérapeutiquement efficace au fil du temps dans les cellules. Nous avons précédemment généré des données d'engagement cible montrant que la tributyrine orale, 500 mg trois fois par jour (TID) PO, est bien tolérée et améliore la cognition. Nous avons également mené la première étude [11c] de tomographie par émission de positrons (PET), démontrant que la tributyrine a des effets cérébraux directs, en particulier dans les régions pertinentes pour les fonctions cognitives. Des effets anti-inflammatoires systémiques importants ont également été observés. Une limitation de notre étude d'engagement cible de phase 1i préliminaire est la courte durée (30 jours) et le manque d'inclusion de personnes atteintes de MP avec des déficiences cognitives plus graves, telles que la démence. L'objectif primordial de ce projet est d'effectuer un essai clinique de phase 2 à double aveugle à double aveugle et contrôlé par placebo de la Tribyrine, 500 mg TID PO pendant 90 jours, pour valider et étendre ces observations préliminaires dans un essai clinique plus longue chez les personnes atteintes de PD avec une démémate cognitive légère (PD-MCI) ou une maladie de la maladie de parkinson (PDD). Il existe un besoin clinique non satisfait critique de traiter les personnes actuellement affectées par la MP qui ont des déficiences cognitives importantes. Notre principale hypothèse est que la supplémentation en tributyrine orale améliorera la cognition ainsi que les fonctions motrices, y compris l'instabilité posturale dépendante de la cognition et les difficultés de démarche. La réussite de cet essai ouvrira la voie à un essai clinique majeur de phase III multicentrique visant à améliorer cette caractéristique particulièrement morbide de la MP.