Fase 2 Estudo de tributirina em pessoas com doença de Parkinson e prejuízos cognitivos (BUTTER2)

Mudanças na cognição, progredindo geralmente para demência, são características comuns da doença de Parkinson (DP). Essas deficiências debilitantes respondem mal aos tratamentos atuais sobre anti-demência e exigem novas estratégias. Os ácidos graxos de cadeia curta (SFCA), em particular o ácido butírico (BA), estão naturalmente presentes no cólon como um produto bacteriano da fermentação da fibra alimentar. Há um interesse renovado nos SCFAs devido ao seu potencial como substratos alternativos no metabolismo cerebral, seu papel no eixo intestinal-cérebro e evidências emergentes de que intervenções que promovem o SCFA beneficiam pacientes com distúrbios neurodegenerativos. Evidências convergentes sugerem que os SFCAs podem melhorar os defeitos metabólicos secundários a anormalidades mitocondriais na DP. Além disso, o eixo intestinal-cérebro representa um sistema complexo de comunicação bidirecional envolvendo os nervos vagais e simpáticos e sistemas humorais. Os efeitos do SCFA no cérebro podem ser indiretos e/ou diretos. Por exemplo, a produção de SCFA induzida por fibra no cólon pode resultar em alterações mediadas por nervos vagais que afetam o cérebro. Os níveis de sangue e cérebro de SCFA induzidos por fibras são naturalmente muito baixos. Os SCFAs podem ser administrados diretamente por via oral, resultando em veias portal mais altas e níveis plasmáticos sistêmicos que podem afetar mais potentemente as funções cerebrais. A suplementação de butirato oral, no entanto, sofre de várias limitações, pois os níveis plasmáticos são baixos devido ao rápido metabolismo. Por outro lado, a tributirina (o triglicerídeo de BA) é rapidamente absorvida e quimicamente estável no plasma, difunde -se através de membranas biológicas e é metabolizada por lipases intracelulares, liberando BA terapeuticamente eficaz ao longo do tempo diretamente nas células. Anteriormente, geramos dados de engajamento alvo mostrando que a tributirina oral, 500 mg três vezes por dia (TID) PO, é bem tolerada e melhora a cognição. Também conduzimos o primeiro estudo [11C] Butyrate Emissão de Emissão de Pósitrons (PET), demonstrando que a tributirina tem efeitos cerebrais diretos, particularmente em regiões relevantes para as funções cognitivas. Efeitos anti-inflamatórios sistêmicos significativos também foram observados. Uma limitação do nosso estudo preliminar de engajamento de fase 1I é a curta duração (30 dias) e a falta de inclusão de pessoas com DP com deficiências cognitivas mais graves, como demência. O objetivo abrangente deste projeto é realizar um grupo clínico de Fase 2, de forma dupla, clínica, de tributirina, 500 mg de PO por 90 dias, para validar e estender essas observações preliminares em um ensaio clínico de Durização mais longo em pessoas com denos cognitivos leves (PD-MCI) ou parque de doenças do PD (PD-MCI) ou parque de doenças de PD (PD-MCI) ou parkins em doenças do PD (PD-MCI) ou parkins em doenças do PD (PD-MCI) ou parkins em doenças do PD (PD-MCI) ou parkins em que o PD-MCI. Existe uma necessidade clínica crítica não atendida de tratar pessoas atualmente afetadas com a DP que apresentam deficiências cognitivas significativas. Nossa principal hipótese é que a suplementação por tributirina oral melhorará a cognição, bem como as funções motoras, incluindo instabilidade postural dependente da cognição e dificuldades de marcha. A conclusão bem-sucedida deste estudo prepararia o terreno para um ensaio clínico principal e multicêntrico de fase III, destinado a melhorar essa característica particularmente mórbida da DP.