PROVA DI FASE 2 di tributirina nelle persone con malattia di Parkinson e menomazioni cognitive (BUTTER2)

I cambiamenti nella cognizione, che progrediscono di solito verso la demenza, sono caratteristiche comuni della malattia di Parkinson (PD). Queste menomazioni debilitanti rispondono male agli attuali trattamenti anti-demenza e richiedono nuove strategie. Gli acidi grassi a catena corta (SFCA), in particolare l'acido butirrico (BA), sono naturalmente presenti nel colon come prodotto batterico della fermentazione in fibra dietetica. Vi è un rinnovato interesse per gli SCFA a causa del loro potenziale come substrati alternativi nel metabolismo cerebrale, il loro ruolo nell'asse del cervello intestinale e le prove emergenti che gli interventi che promuovono la SCFA a beneficio dei pazienti con disturbi neurodegenerativi. Prove convergenti suggeriscono che le SFCA possono migliorare difetti metabolici secondari alle anomalie mitocondriali nel PD. Inoltre, l'asse del cervello intestinale rappresenta un sistema complesso di comunicazione bidirezionale che coinvolge i nervi e i sistemi umorali vagali e simpatici. Gli effetti di SCFA sul cervello possono essere indiretti e/o diretti. Ad esempio, la produzione di SCFA indotta da fibre nel colon può provocare cambiamenti vagali mediati dai nervi che colpiscono il cervello. I livelli di sangue e cervello di SCFA indotto dalle fibre sono naturalmente molto bassi. Gli SCFA possono essere somministrati direttamente per via orale, con conseguente vena portale più elevate e livelli plasmatici sistemici che possono influenzare più potentemente le funzioni cerebrali. L'integrazione di butirrato orale, tuttavia, soffre di diversi limiti poiché i livelli plasmatici sono bassi a causa del rapido metabolismo. Al contrario, la tributirina (il trigliceride di BA) viene rapidamente assorbito e chimicamente stabile nel plasma, si diffonde attraverso le membrane biologiche ed è metabolizzata da lipasi intracellulari, rilasciando BA terapeuticamente efficace nel tempo direttamente all'interno delle cellule. In precedenza abbiamo generato dati di coinvolgimento target che mostrano che la tributirin orale, 500 mg tre volte al giorno (TID) PO, è ben tollerata e migliora la cognizione. Abbiamo anche condotto il primo studio [11C] di tomografia a emissione di positroni di butiron (PET), dimostrando che la tributirina ha effetti cerebrali diretti, in particolare nelle regioni rilevanti per le funzioni cognitive. Sono stati anche osservati significativi effetti antinfiammatori sistemici. Una limitazione del nostro studio preliminare di coinvolgimento del bersaglio di fase 1 è la breve durata (30 giorni) e la mancanza di inclusione delle persone con PD con disturbi cognitivi più gravi, come la demenza. L'obiettivo generale di questo progetto è quello di eseguire un gruppo parallelo, in doppio cieco e randomizzato di studio clinico di fase 2 controllato da Tribuirin, 500 mg TID PO per 90 giorni, per convalidare ed estendere queste osservazioni preliminari in una prova clinica a durata più lunga nelle persone con PD con lieve cognitiva (PD-MCI) o Diamazione Parkinson (PDD PDD). Vi è una necessità clinica insoddisfatta critica di trattare le persone attualmente colpite da PD che hanno significativi disturbi cognitivi. La nostra principale ipotesi è che l'integrazione orale di tributirina migliorerà le funzioni cognitive e motorie, tra cui l'instabilità posturale dipendente dalla cognizione e le difficoltà dell'andatura. Il completamento con successo di questo studio presenterebbe le basi per uno studio clinico di fase III multicentrico importante volto a migliorare questa caratteristica particolarmente morbosa del PD.