Phase -2 -Studie mit Tributyrin bei Menschen mit Parkinson -Krankheit und kognitiven Beeinträchtigungen (BUTTER2)

Veränderungen in der Wahrnehmung, die normalerweise zu Demenz voranschreiten, sind häufige Merkmale der Parkinson -Krankheit (PD). Diese schwächenden Beeinträchtigungen reagieren schlecht auf aktuelle Anti-Demenz-Behandlungen und fordern neuartige Strategien. Kurzkettenfettsäuren (SFCA), insbesondere Buttersäure (BA), sind natürlich im Dickdarm als bakterielles Produkt der Faserfanmentation der Nahrung vorhanden. Es besteht ein erneutes Interesse an SCFAs, da ihr Potenzial als alternative Substrate im Gehirnstoffwechsel, ihre Rolle in der Darmhirnachse und aufkommende Beweise dafür, dass Interventionen, die SCFA-Patienten fördern, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zugute kommen. Konvergente Evidenz legen nahe, dass SFCAs Stoffwechseldefekte infolge mitochondrialer Anomalien bei PD lindern können. Darüber hinaus stellt die Darmhirnachse ein bidirektionales Kommunikationskomplexsystem dar, das die vagalen und sympathischen Nerven und humoralen Systeme umfasst. Die Auswirkungen von SCFA auf das Gehirn können indirekt und/oder direkt sein. Beispielsweise kann die faserinduzierte SCFA-Produktion im Dickdarm zu vagalen nervenvermittelten Veränderungen führen, die das Gehirn beeinflussen. Die Blut- und Gehirnspiegel von Faser-induzierten SCFA sind natürlich sehr niedrig. SCFAs können direkt oral verabreicht werden, was zu höheren Portalvenen und systemischen Plasmaspiegeln führt, die die Gehirnfunktionen wirksamer beeinflussen können. Die orale Butyrat -Supplementierung leidet jedoch unter mehreren Einschränkungen, da die Plasmaspiegel aufgrund des schnellen Stoffwechsels niedrig sind. Im Gegensatz dazu wird Tributyrin (das Triglycerid von BA) in Plasma schnell absorbiert und chemisch stabil, diffundiert durch biologische Membranen und durch intrazelluläre Lipasen metabolisiert, wodurch therapeutisch wirksame BA im Laufe der Zeit direkt in Zellen freigesetzt wird. Wir haben zuvor Daten zur Zielbindung generiert, dass orales Tributyrin, 500 mg dreimal pro Tag (TID) PO, gut vertragen und die Wahrnehmung verbessert. Wir haben auch die erste [11C] -Butyrat -Positronen -Emissionstomographie (PET) -Studie durchgeführt, die demonstriert, dass Tributyrin direkte Gehirnffekte hat, insbesondere in Regionen, die für kognitive Funktionen relevant sind. Es wurden auch signifikante systemische entzündungshemmende Wirkungen beobachtet. Eine Einschränkung unserer vorläufigen Phase -1i -Ziel -Engagement -Studie ist die kurze Dauer (30 Tage) und die mangelnde Einbeziehung von Menschen mit PD mit schwereren kognitiven Beeinträchtigungen wie Demenz. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, eine parallele Gruppe mit doppeltblindem, randomisierten, placebokontrollierten Phase 2 mit Tributyrin und 500 mg TID-PO durchzuführen, um diese vorläufigen Beobachtungen in einer längeren Dauer zu validieren und zu erweitern, bei Menschen mit PD (PD). Es besteht ein kritischer, ungedeckter klinischer Bedarf, um Menschen zu behandeln, die derzeit von PD betroffen sind und signifikante kognitive Beeinträchtigungen aufweisen. Unsere Haupthypothese ist, dass orale Tributyrin-Supplementierung sowohl die Wahrnehmung als auch die motorischen Funktionen, einschließlich der kognitionsabhängigen Haltungsinstabilität und Gangschwierigkeiten, verbessern wird. Der erfolgreiche Abschluss dieser Studie würde die Bühne für eine wichtige klinische Studie mit mehreren Zentren der Phase-III-Studie schaffen, die darauf abzielt, dieses besonders krankhafte Merkmal von PD zu verbessern.