Faza 2 badanie trybutyryny u osób z chorobą Parkinsona i zaburzeniami poznawczymi (BUTTER2)

Zmiany w poznaniu, postępowanie zwykle do demencji, są wspólnymi cechami choroby Parkinsona (PD). Te wyniszczające upośledzenia słabo reagują na obecne leczenie przeciwdziałania i wymagają nowych strategii. Kwotnicy tłuszczowe krótko łańcucha (SFCA), w szczególności kwas butynowy (BA), są naturalnie obecne w okrężnicy jako produkt bakteryjny fermentacji błonnika pokarmowego. Ponowne zainteresowanie SCFA z powodu ich potencjału jako alternatywnych substratów w metabolizmie mózgu, ich roli w osi jelit-mózg i pojawiających się dowodów na to, że interwencje promujące SCFA przynoszą korzyści pacjentom z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Zbieżne dowody sugerują, że SFCA mogą poprawić wady metaboliczne wtórne do nieprawidłowości mitochondrialnych w PD. Ponadto oś jelit-mózg reprezentuje dwukierunkowy układ kompleksu komunikacji obejmujący nerwy błędne i współczulne oraz układy humoralne. Wpływ SCFA na mózg może być pośredni i/lub bezpośredni. Na przykład wytwarzanie SCFA indukowane włóknem w okrężnicy może powodować zmiany za pośrednictwem nerwu błędnego wpływające na mózg. Poziomy krwi i mózgu indukowanego włóknem SCFA są naturalnie bardzo niskie. SCFA można bezpośrednio podawać doustnie, co powoduje wyższe poziomy żyły wrotnej i ogólnoustrojowe, które mogą silniej wpływać na funkcje mózgu. Jednak doustna suplementacja maślanu cierpi jednak na kilka ograniczeń, ponieważ poziomy w osoczu są niskie z powodu szybkiego metabolizmu. Przeciwnie, trygliceryd BA) jest szybko wchłaniany i chemicznie stabilny w osoczu, dyfuzja przez błony biologiczne i jest metabolizowane przez lipazy wewnątrzkomórkowe, uwalniając terapeutycznie skuteczny BA bezpośrednio w komórkach. Wcześniej wygenerowaliśmy dane dotyczące zaangażowania docelowego pokazujące, że doustna trybutyryna, 500 mg trzy razy dziennie (TID) PO, jest dobrze tolerowana i poprawia poznanie. Przeprowadziliśmy również pierwsze badanie [11c] maślanową pozytronową tomografię emisyjną (PET), wykazując, że trybutyryna ma bezpośrednie skutki mózgu, szczególnie w regionach istotnych dla funkcji poznawczych. Zaobserwowano również znaczące ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne. Ograniczeniem naszego wstępnego badania angażowania docelowego fazy to krótki czas (30 dni) i brak włączenia osób z PD z poważniejszymi zaburzeniami poznawczymi, takimi jak demencja. Nadrzędnym celem tego projektu jest wykonanie grupy równoległej, podwójnie ślepej, randomizowanej kontrolowanej placebo, badanie kliniczne fazy 2, 500 mg TID PO przez 90 dni, potwierdzenie i rozszerzenie tych wstępnych obserwacji w dłuższym okresie klinicznym u osób z PD z upośledzeniem poznania (PD-MCI) lub Parkinsona (PDD). Istnieje krytyczna niezaspokojona potrzeba leczenia osób obecnie dotkniętych PD, które mają znaczące zaburzenia poznawcze. Naszą główną hipotezą jest to, że doustna suplementacja trybutyryny poprawi poznanie, a także funkcje motoryczne, w tym zależne od poznania niestabilność postawy i trudności z chodu. Pomyślne zakończenie tego badania przygotowało grunt pod poważnym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy III mającym na celu poprawę tej szczególnie chorobliwej cechy PD.