Prueba de fase 2 de tributirina en personas con enfermedad de Parkinson y discapacidades cognitivas (BUTTER2)

Los cambios en la cognición, que progresan generalmente a la demencia, son características comunes de la enfermedad de Parkinson (EP). Estas impedimentos debilitantes responden mal a los tratamientos actuales contra la demencia y requieren estrategias novedosas. Los ácidos grasos de cadena corta (SFCA), en particular ácido butírico (BA), están naturalmente presentes en el colon como un producto bacteriano de la fermentación de la fibra dietética. Existe un renovado interés en los SCFA debido a su potencial como sustratos alternativos en el metabolismo cerebral, su papel en el eje intestinal-cerebro y la evidencia emergente de que las intervenciones que promueven a SCFA benefician a los pacientes con trastornos neurodegenerativos. La evidencia convergente sugiere que los SFCA pueden mejorar los defectos metabólicos secundarios a las anormalidades mitocondriales en la EP. Además, el eje intestino-cerebro representa un sistema de complejo de comunicación bidireccional que involucra los nervios vagales y simpáticos y los sistemas humorales. Los efectos de SCFA en el cerebro pueden ser indirectos y/o directos. Por ejemplo, la producción de SCFA inducida por fibra en el colon puede dar lugar a cambios vagales mediados por el nervio que afectan al cerebro. Los niveles de sangre y cerebro de SCFA inducido por fibra son naturalmente muy bajos. Los SCFA se pueden administrar directamente por vía oral, lo que resulta en mayores niveles de vena porta y plasma sistémico que pueden afectar más potentemente las funciones cerebrales. Sin embargo, la suplementación butirato oral sufre de varias limitaciones, ya que los niveles de plasma son bajos debido al rápido metabolismo. En contraste, la tributirina (el triglicérido de BA) se absorbe rápidamente y es químicamente estable en plasma, se difunde a través de membranas biológicas y se metaboliza por lipasas intracelulares, liberando BA terapéuticamente efectiva con el tiempo directamente dentro de las células. Anteriormente generamos datos de participación objetivo que muestran que la tributirina oral, 500 mg tres veces por día (TID) PO, es bien tolerada y mejora la cognición. También realizamos el primer estudio de tomografía de emisión de positrones de butirato (11c] (PET), lo que demuestra que la tributirina tiene efectos cerebrales directos, particularmente en regiones relevantes para las funciones cognitivas. También se observaron efectos antiinflamatorios sistémicos significativos. Una limitación de nuestro estudio preliminar de participación objetivo de fase 1i es la corta duración (30 días) y la falta de inclusión de personas con EP con impedimentos cognitivos más graves, como la demencia. El objetivo general de este proyecto es realizar un grupo paralelo, el ensayo clínico de fase 2 de placebo doble ciego, controlado con placebo aleatorizado de Tributyrin, 500 mg TID PO durante 90 días, para validar y extender estas observaciones preliminares en un ensayo clínico de duración más larga en personas con EP con discapacidad cognitiva leve (PD-MCI) o enfermedad parkinson (PDDD) (PDDD). Existe una necesidad clínica crítica de tratar a las personas actualmente afectadas con la EP que tienen importantes impedimentos cognitivos. Nuestra hipótesis principal es que la suplementación oral de tributirina mejorará la cognición, así como las funciones motoras, incluida la inestabilidad postural dependiente de la cognición y las dificultades de la marcha. La finalización exitosa de este ensayo prepararía el escenario para un importante ensayo clínico de fase III de múltiples centros múltiples destinado a mejorar esta característica particularmente mórbida de la EP.