Фаза 2 Исследование Tributyrin у людей с болезнью Паркинсона и когнитивными нарушениями (BUTTER2)

Изменения в познании, прогрессируя обычно на деменцию, являются общими чертами болезни Паркинсона (PD). Эти изнурительные нарушения плохо реагируют на текущие противодействия лечению и требуют новых стратегий. Короткие цепные жирные кислоты (SFCA), в частности, бактерийная кислота (BA), естественным образом присутствуют в толстой кишке в качестве бактериального продукта ферментации пищевого волокна. Вновь заинтересован в SCFA из-за их потенциала в качестве альтернативных субстратов в метаболизме головного мозга, их роль в оси кишечного мозга и появляющиеся доказательства того, что вмешательства, способствующие SCFA, приносят пользу пациентам с нейродегенеративными расстройствами. Конвергентные данные свидетельствуют о том, что SFCA могут улучшать метаболические дефекты, вторичные по отношению к митохондриальным аномалиям в БП. Кроме того, ось кишечного мозга представляет собой систему двунаправленной комплексной связи, включающая блуждающие и симпатические нервы и гуморальные системы. Влияние SCFA на мозг может быть косвенным и/или прямым. Например, индуцированная волокницей продукция SCFA в толстой кишке может привести к переменам, опосредованным блуждающим нервом, влияющих на мозг. Уровни в крови и мозге SCFA, индуцированной волокном, естественным образом очень низки. SCFAS можно непосредственно вводить перорально, что приводит к более высоким воротным венам и системным уровням в плазме, которые могут более мощно влиять на функции мозга. Оральное добавление бутирата, однако, страдает от нескольких ограничений, поскольку уровни в плазме низкие из -за быстрого метаболизма. Напротив, трибутирин (триглицерид BA) быстро поглощается и химически стабилен в плазме, диффузии через биологические мембраны и метаболизируется внутриклеточными липазами, высвобождая терапевтически эффективные BA во времени непосредственно внутри клеток. Ранее мы генерировали данные о взаимодействии с целями, показывающие, что пероральный трибутирин, 500 мг три раза в день (TID) PO, хорошо переносится и улучшает познание. Мы также провели первое исследование [11C] бутират позитронной эмиссионной томографии (PET), демонстрируя, что трибутирин оказывает прямые эффекты мозга, особенно в регионах, относящихся к когнитивным функциям. Значительные системные противовоспалительные эффекты также наблюдались. Ограничением нашего предварительного исследования целевого участия фазы 1 является короткая продолжительность (30 дней) и отсутствие включения людей с БП с более серьезными когнитивными нарушениями, такими как деменция. Главной целью этого проекта является проведение параллельной группы, двойной слепой, рандомизированной плацебо-контролируемого клинического испытания Tributyrin, 500 мг TID PO в течение 90 дней, для проверки и расширения этих предварительных наблюдений в более длительных клинических испытаниях у людей с PD с мягким когнитивным нарушением (PD-MCI) или болезней-болезней (PDDM). Существует критическая неудовлетворенная клиническая необходимость в лечении людей, в настоящее время пострадавших от БП, которые имеют значительные когнитивные нарушения. Наша основная гипотеза заключается в том, что пирожественное добавление перорального трибурина улучшит познание, а также моторные функции, включая зависимую от познания постуральной нестабильности и трудности с походкой. Успешное завершение этого исследования подготовит основу для крупного многоцентрового клинического испытания фазы III, направленного на улучшение этой особенно болезненной особенности PD.