Fase 2 -studie av tributyrin hos personer med Parkinsons sykdom og kognitive svikt (BUTTER2)

Endringer i erkjennelse, som vanligvis utvikler seg til demens, er vanlige trekk ved Parkinsons sykdom (PD). Disse svekkende svekkelsene reagerer dårlig på dagens anti-demensbehandlinger og krever nye strategier. Kortkjede -fettsyrer (SFCA), spesielt smørsyre (BA), er naturlig til stede i tykktarmen som et bakterielt produkt av fermentering av kostholdsfiber. Det er fornyet interesse for SCFA på grunn av potensialet deres som alternative underlag i hjerne metabolisme, deres rolle i tarm-hjerneaksen, og nye bevis på at intervensjoner som fremmer SCFA til fordel for pasienter med nevrodegenerative lidelser. Konvergente bevis tyder på at SFCAs kan lindre metabolske defekter sekundært til mitokondrielle abnormiteter i PD. I tillegg representerer tarm-hjerneaksen et toveis kommunikasjonskomplekssystem som involverer vagale og sympatiske nerver og humorale systemer. Effekter av SCFA på hjernen kan være indirekte og/eller direkte. For eksempel kan fiberindusert SCFA-produksjon i tykktarmen føre til vagale nervemedierte forandringer som påvirker hjernen. Blod- og hjernenivåer av fiberindusert SCFA er naturlig veldig lave. SCFAer kan administreres direkte oralt, noe som resulterer i høyere portalven og systemisk plasmanivå som kraftig kan påvirke hjernefunksjonene. Oral butyrattilskudd lider imidlertid av flere begrensninger da plasmanivået er lave på grunn av rask metabolisme. I kontrast blir tributyrin (triglyseridet til BA) raskt absorbert og kjemisk stabilt i plasma, diffunderer gjennom biologiske membraner og metaboliseres av intracellulære lipaser, og frigjør terapeutisk effektiv BA over tid direkte i celler. Vi har tidligere generert målengasjementsdata som viser at oral tributyrin, 500 mg tre ganger per dag (TID) PO, er godt tolerert og forbedrer kognisjon. Vi gjennomførte også den første [11c] Butyrate Positron Emission Tomography (PET) -studien, og demonstrerte at tributyrin har direkte hjerneeffekter, spesielt i regioner som er relevante for kognitive funksjoner. Betydelige systemiske antiinflammatoriske effekter ble også observert. En begrensning av vår foreløpige fase 1I målengasjementsstudie er den korte varigheten (30 dager) og mangel på inkludering av personer med PD med mer alvorlige kognitive svikt, for eksempel demens. Det overordnede målet med dette prosjektet er å utføre en parallell gruppe, dobbeltblindet, randomisert placebokontrollert fase 2 klinisk studie av tributyrin, 500 mg TID PO i 90 dager, for å validere og utvide disse foreløpige observasjonene i en lengre varighet klinisk studie i mennesker med PD med mild kognitiv svikt (PD-MCI) eller PD-MCI) eller PD) eller PD) eller PD) eller PD) med PD) eller utvidet disse foreløpige observasjonene i en lengre varighet i mennesker med PD) eller utvidet disse foreløpige (PD-MCI). Det er kritisk uoppfylt klinisk behov for å behandle mennesker som for tiden er berørt av PD som har betydelige kognitive svikt. Vår viktigste hypotese er at oral tributyrintilskudd vil forbedre kognisjon så vel som motoriske funksjoner, inkludert kognisjonsavhengig postural ustabilitet og gangvansker. Vellykket gjennomføring av denne studien ville sette scenen for en stor, multisenter fase III klinisk studie som tar sikte på å lindre dette spesielt sykelige trekk ved PD.