Fase 2 -forsøg med tributyrin hos mennesker med Parkinsons sygdom og kognitive svækkelser (BUTTER2)

Ændringer i kognition, der normalt skrider frem til demens, er almindelige træk ved Parkinsons sygdom (PD). Disse svækkende svækkelser reagerer dårligt på aktuelle anti-demensiske behandlinger og kræver nye strategier. Især korte kæde -fedtsyrer (SFCA) er naturligt til stede i tyktarmen som et bakterieprodukt af diætfiberfermentering. Der er fornyet interesse for SCFA'er på grund af deres potentiale som alternative underlag i hjernemetabolismen, deres rolle i tarm-hjerne-aksen og nye beviser for, at interventioner, der fremmer SCFA-fordele patienter med neurodegenerative lidelser. Konvergent bevis tyder på, at SFCA'er kan forbedre metaboliske defekter sekundært til mitokondriske abnormiteter i PD. Derudover repræsenterer tarm-hjerne-aksen et tovejskommunikationskomplekssystem, der involverer de vagale og sympatiske nerver og humorale systemer. Effekter af SCFA på hjernen kan være indirekte og/eller direkte. For eksempel kan fiberinduceret SCFA-produktion i tyktarmen resultere i vagal nervemedierede ændringer, der påvirker hjernen. Blod- og hjernens niveauer af fiberinduceret SCFA er naturligvis meget lave. SCFA'er kan administreres direkte oralt, hvilket resulterer i højere portalvener og systemiske plasmaniveauer, der kan påvirke hjernefunktioner mere potentielt. Oral butyrattilskud lider imidlertid af flere begrænsninger, da plasmaniveauer er lave på grund af hurtig metabolisme. I modsætning hertil absorberes tributyrin (triglyceridet af BA) hurtigt og kemisk stabile i plasma, diffunderer gennem biologiske membraner og metaboliseres ved intracellulære lipaser, hvilket frigiver terapeutisk effektiv BA over tid direkte inden for celler. Vi genererede tidligere målengagementdata, der viser, at oral tributyrin, 500 mg tre gange om dagen (TID) PO, tolereres godt og forbedrer kognition. Vi gennemførte også den første [11C] butyratpositronemissionstomografi (PET) -undersøgelse, hvilket demonstrerede, at Tributyrin har direkte hjerneeffekter, især i regioner, der er relevante for kognitive funktioner. Væsentlige systemiske antiinflammatoriske virkninger blev også observeret. En begrænsning af vores foreløbige fase 1I -målengagementundersøgelse er den korte varighed (30 dage) og manglende inkludering af mennesker med PD med mere alvorlige kognitive svækkelser, såsom demens. Det overordnede mål med dette projekt er at udføre en parallel gruppe, dobbeltblindede, randomiserede placebokontrollerede fase 2-kliniske forsøg med tributyrin, 500 mg TID PO i 90 dage, for at validere og udvide disse foreløbige observationer i en længere varighed klinisk forsøg hos mennesker med PD med mild kognitiv nedsat (PD-MCI) eller parkinsons sygdom Dentia (PDD). Der er kritisk uopfyldt klinisk behov for at behandle mennesker, der i øjeblikket er berørt af PD, der har betydelige kognitive svækkelser. Vores vigtigste hypotese er, at oral tributyrin-tilskud vil forbedre kognition såvel som motoriske funktioner, herunder kognitionsafhængig postural ustabilitet og gangproblemer. Succesfuld gennemførelse af dette forsøg ville sætte scenen for et større klinisk forsøg med flere centrum fase III-forsøg med det formål at forbedre dette særligt sygelige træk ved PD.