Výzkumná studie o účincích NNC0537-1482 u účastníků se srdečním selháním

Kritéria zahrnutí:

• Informovaný souhlas získaný před jakoukoli činností související se studií. Činnosti související se studiem jsou jakékoli postupy, které jsou prováděny jako součást studie, včetně činností k určení vhodnosti pro studii.
• Muž nebo žena s neplodným potenciálem.
• Věk 40-75 let (oba včetně) v době podpisu informovaného souhlasu.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) se pohybuje v rozmezí 18,5 – méně než (<) 40 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2).
• Symptomatické srdeční selhání (třída II-III New York Heart Association).
• Stabilní standardní léčebná léčba srdečního selhání s mírně sníženou ejekční frakcí/srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFmrEF/HFpEF) definovaná:
• Žádné přidávání nebo odstraňování inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI), blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB), beta-blokátorů (BB), blokátorů kalciových kanálů nebo antagonistů aldosteronu a žádná podstatná změna v dávkování (větší nebo rovno (≥)100 % zvýšení/snížení) alespoň 4 týdny před screeningem.
• Na diuretické léčbě alespoň 2 týdny před screeningem bez podstatné změny dávkování (≥50% zvýšení/snížení) a na stabilní diuretické léčbě alespoň 1 týden před screeningem.
• Na stabilních dávkách (nikoli v období titrace) standardní léčebné terapie pro jiné komorbidity
• Při randomizaci nebyly potvrzeny žádné hospitalizace pro srdeční selhání (HF) mezi screeningem (V1) a randomizací (V2).
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než (>) 40 procent (%) dokumentovaná echokardiografií při screeningu nebo během 12 měsíců před screeningem beze změny klinického stavu svědčícího o možném zhoršení systolické funkce.

A alespoň jedno z následujících:

• N-terminální pro natriuretický peptid typu B (NT-proBNP) ≥125 pikogramů na mililitr (pg/ml) (pro účastníky se sinusovým rytmem) nebo NT-proBNP ≥375 pg/ml (pro účastníky s perzistentní/permanentní fibrilací síní) při screeningu a následujících ≥1 kardiografických vyšetřeních (≥2 docu měsíce před nebo v promítání):
• Septální é <7 nebo laterální <10 nebo průměr E/é ≥10
• Systolický tlak v plicní tepně (PA) > 35 milimetrů rtuti (mmHg)
• Zvětšení levé síně (LA), (šířka ≥3,8 centimetru (cm) nebo délka ≥5,0 cm nebo plocha ≥20,0 centimetrů čtverečních (cm^2) nebo objem ≥55 mililitrů (ml) nebo index objemu levé síně (LAVI) ≥29 mililitrů na metr čtvereční (ml/m^2)
• Hypertrofie levé komory (LVH) s tloušťkou septa nebo zadní stěny ≥1,2 cm.
• Hospitalizace s primární diagnózou dekompenzovaného srdečního selhání vyžadující léčbu intravenózními kličkovými diuretiky během předchozích 12 měsíců a ≥ 2 z následujících (doloženo echokardiografií během 12 měsíců před nebo při screeningu):
• Septální é <7 nebo laterální <10 nebo průměr E/é ≥10
• PA systolický tlak >35 mmHg
• Zvětšení LA, (šířka ≥3,8 cm nebo délka ≥5,0 cm nebo plocha ≥20,0 cm^2 nebo objem ≥55 ml nebo LAVI ≥29 ml/m^2)
• LVH s tloušťkou septa nebo zadní stěny ≥1,2 cm
• Pokračující užívání diuretické terapie po dobu ≥ 30 dnů před screeningem.
• Střední plicní kapilární tlak v zaklínění (PWP) ≥15 mmHg nebo koncový diastolický tlak levé komory (LVEDP) ≥15 mmHg dokumentovaný během katetrizace v klidu nebo PA diastolický tlak měřený implantabilním monitorem ≥15 mmHg nebo PWP nebo LVEDP ≥25 mmHg dokumentovaný při cvičení katetrizací.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli předchozí echo měření LVEF menší nebo rovné (≤) 40 % za stabilních podmínek během posledních 36 měsíců.
• Předchozí účast v této studii (definovaná jako randomizovaná).
• Pokračující léčba inhibitorem neprilysinu (včetně léčby inhibitorem angiotenzinového receptoru/neprilysinu), inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5) nebo stimulátory rozpustné guanylátcyklázy (sGC).
• Akutní koronární syndrom (ACS) (včetně infarktu myokardu (MI)), cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA), operace karotidy nebo angioplastika, srdeční chirurgie, jiná velká kardiovaskulární chirurgie nebo urgentní perkutánní koronární intervence během 3 měsíců před screeningem.
• Současné akutní dekompenzované HF vyžadující augmentovanou terapii.
• Hospitalizace během posledních 90 dnů před screeningem se srdečním selháním jako primární příčinou.
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na studijní zásah(y) nebo související produkty.
• Pravděpodobné alternativní diagnózy, které by podle názoru zkoušejícího mohly být zodpovědné za symptomy SS účastníka (tj. dušnost, únava), jako je významné plicní onemocnění (včetně primární plicní hypertenze, těžké chronické obstrukční plicní nemoci), anémie, hypotyreóza nebo obezita.
• Systolický krevní tlak mimo rozsah 110-160 mmHg při screeningu nebo randomizaci.
• Srdeční frekvence mimo rozsah 40–110 tepů za minutu (bpm) při screeningu nebo randomizaci.
• Ortostatická hypotenze (definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥20 mmHg nebo pokles diastolického krevního tlaku ≥10 mmHg z polohy vleže na zádech do stoje po 3 minutách při screeningu nebo randomizaci).
• Atrioventrikulární blok II nebo III, QRS >120 milisekund (ms) nebo interval QTcF >450 ms u mužů a >470 ms u žen nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormální výsledky elektrokardiogramu (EKG) podle posouzení zkoušejícího při screeningu nebo randomizaci.
• Účastník má kardiostimulátor nebo implantabilní kardioverter defibrilátor (ICD), srdeční resynchronizační terapii (CRT) nebo zařízení na podporu levé komory (LVAD).
• Život ohrožující nebo nekontrolovaná dysrytmie, včetně symptomatické nebo trvalé ventrikulární tachykardie a fibrilace nebo flutteru síní s klidovou komorovou frekvencí > 110 tepů za minutu při screeningu nebo randomizaci.
• Významné změny léčivých přípravků na předpis (dávka nebo frekvence) nebo léků bez předpisu mezi screeningem a randomizačními návštěvami podle hodnocení zkoušejícího.
• Darování krve, darování plazmy nebo odběr krve za některé z níže uvedených okolností:
• 400 ml během posledních 90 dnů před dnem screeningu
• 50 ml během posledních 30 dnů před dnem screeningu.
• Onemocnění koronárních tepen nebo karotid nebo onemocnění srdečních chlopní bude pravděpodobně vyžadovat chirurgický nebo perkutánní zákrok do 3 měsíců po screeningu.
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥2násobek horní hranice normy (ULN).
• Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <20 mililitrů za minutu na 1,73 metru čtverečního podle rovnice CKD-EPI z roku 2021.
• Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli jiného onemocnění (tj. včetně malignit) s očekávanou délkou života < 1 rok při screeningu.
• Příjem inzulinu k léčbě diabetu 1. typu nebo diabetu 2. typu.
• Glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,0 % podle měření při screeningu.