Klinická studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, předběžnou účinnost a imunogenicitu injekce nádorové vakcíny cílící na stresem indukovatelné proteiny MICA/B v kombinaci s režimem AG u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný metastatický karcinom pankreatu;
3. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba metastatického karcinomu pankreatu. Neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je povolena za předpokladu, že nedošlo k progresi onemocnění do 6 měsíců po posledním podání;
4. Alespoň jeden měřitelný léze podle kritérií RECIST v1.1;
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1;
6. Očekávané přežití ≥6 měsíců a schopnost přijímat nádorovou vakcínu a léčbu režimem AG;

7. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně při screeningu, definováno následovně:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; Počet krevních destiček (PLT) ≥100 × 10⁹/l bez transfuze; Hemoglobin ≥90 g/l; Sérový kreatinin ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice); Celkový bilirubin (BIL) ≤1,5 × ULN; Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) nebo alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami); Parametry srážlivosti: protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 × ULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 × ULN.

8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50% hodnocená echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition (MUGA) skenem;
9. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokolem stanovené návštěvy a procedury;
10. Plodní pacienti (muži i ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepce (hormonální, bariérové metody nebo abstinence) během studie.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění, imunodeficience nebo primární imunodeficience (včetně, ale ne omezeno na: myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, granulomatózu s polyangiitidou, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušenou sklerózu). Výjimky zahrnují:

   Autoimunitní hypotyreóza kontrolovaná substituční terapií thyroidním hormonem; Dobře kontrolovaný diabetes 1. typu léčený inzulinem; Ekzém, psoriáza, neurodermatitida nebo vitiligo omezené na postižení kůže, s vyrážkou <10 % povrchu těla, stabilní výchozí stav, vyžadující pouze nízkoúčinné lokální kortikosteroidy a bez akutních exacerbací v posledních 12 měsících.

2. Příjem systémových imunosupresivních léků (včetně, ale ne omezeno na: glukokortikoidy, cyklofosfamid, azathioprin, metotrexát, thalidomid, anti-TNF látky atd.) do 2 týdnů před zahájením studie léčby, nebo očekávaná potřeba během studie, s výjimkou následujících případů:

   Krátkodobá, nízkodávková systémová imunosuprese nebo jednorázová pulzní dávka (např. glukokortikoidy po dobu 48 hodin kvůli alergii na kontrastní látku); Použití mineralokortikoidů (např. fludrokortizon), inhalačních kortikosteroidů nebo nízkodávkových kortikosteroidů (≤10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) pro chronickou obstrukční plicní nemoc/astma, nebo nízkodávkových kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi/adrenální insuficienci.

3. Anamnéza jiných malignit do 5 let před screeningem, s výjimkou nádorů s zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (5leté přežití bez recidivy >90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního hrdla, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom endometria stadia I.

4. Těžké kardiovaskulární, cerebrovaskulární, gastrointestinální nebo jaterní onemocnění, včetně:

   Významné kardiovaskulární onemocnění do 3 měsíců před léčbou (např. srdeční selhání New York Heart Association [NYHA] třídy III nebo IV, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda), nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris; Těžké onemocnění tlustého střeva nebo konečníku, nebo pooperační komplikace vedoucí k průjmu stupně ≥2, střevní obstrukci nebo neúplné obstrukci; Klinicky významné jaterní onemocnění, včetně aktivní virové hepatitidy, alkoholické hepatitidy nebo jiné hepatitidy, cirhózy, dědičného jaterního onemocnění nebo aktuálního zneužívání alkoholu posouzeného vyšetřovatelem.

5. Aktivní infekce vyžadující léčbu, včetně aktivní HBV nebo HCV infekce; známá HIV infekce nebo anamnéza AIDS; aktivní tuberkulóza.
6. Toxicita z předchozích protinádorových terapií nevyřešená na stupeň ≤2 dle NCI-CTCAE v5.0 (nebo vyšší verze) nebo na výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie a hyperpigmentace kůže (povoleny jakéhokoli stupně).
7. Příjem živé vakcíny do 28 dnů před první studijní léčbou nebo plánovaný příjem živé vakcíny během studie.
8. Pozitivní těhotenský test v séru nebo kojící ženy.
9. Anamnéza těžké přecitlivělosti na biologické produkty.
10. Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.