Fáze II, multicentrická, otevřená studie pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti neoadjuvantní terapie s inavolisibem plus pertuzumabem a trastuzumabem jako subkutánní (PH-FDC SC) a 3týdenního cyklu nab-paclitaxelu pro PIK3CA-mutovaný, HER2+, eBC

Kritéria zařazení:

Pacienti budou způsobilí pro účast ve studii pouze v případě, že splní následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas se všemi studijními postupy podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických postupů protokolu.
2. Neléčený, jednostranný primární karcinom prsu, histologicky potvrzený jádrovou biopsií. Aspirace tenkou jehlou samotná nestačí. Incizní biopsie není povolena.
3. Nádorová léze v prsu musí být měřitelná ve dvou rozměrech, nejlépe sonografií.

4. Pacienti musí být v následujících stadiích onemocnění:

   • cT1b - cT3 bez ohledu na stav uzlin. U pacientů s multifokálním nebo multikentrickým karcinomem prsu by měl být změřen největší léze (cílový léze).

5. HER2+ onemocnění s potvrzeným ER-statusem, PR-statusem, HER2-statusem, mutací PIK3CA (nádor), hodnotou Ki-67 na jádrové biopsii (cílový léze). HER2-pozitivní je definováno podle současných směrnic ASCO/CAP. PIK3CA musí být testována na místní pracovišti.
6. Věk ≥ 18 let, ženy a muži.
7. ECOG výkonnostní stav 0-1.
8. Normální srdeční funkce musí být potvrzena EKG a srdeční ultrasonografií (LVEF nebo zkrácení frakce) do 3 měsíců před randomizací. Výsledky LVEF musí být nad 55 %.

9. Laboratorní požadavky:

   Hematologie

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Trombocyty ≥ 100/nL a
   • Hemoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Jaterní funkce
   • Celkový bilirubin < ULN kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zařazeni pouze pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • AST a ALT ≤ 1,5× ULN a
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5× ULN

   Metabolismus glukózy:

   • Glykovaný hemoglobin (HbA1c) < 6,5 %
   • Hladina glukózy v plazmě nalačno (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Stagingové vyšetření podle zemských směrnic před randomizací včetně:

    • Bilaterální mamografie a/nebo MRI prsu v kombinaci s ultrazvukem prsu. Výjimka: U mužů, kde MRI není medicínsky indikováno, postačuje ultrazvuk prsu.

11. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.
12. Pro ženy v plodném věku: souhlas zůstat zdrženlivými (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepci a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže: Ženy musí zůstat zdrženlivé nebo používat nehormonální antikoncepční metody s mírou selhání 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 60 dnů po poslední dávce studijní léčby. Na základě místního předepisovacího informace pro fulvestrant může být pacientům doporučeno používat účinný prostředek antikoncepce až 2 roky po poslední dávce fulvestrantu. Ženy se musí zdržet darování vajíček během stejného období.
13. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (12 měsíců nepřetržité amenorey bez zjištěné příčiny jiné než menopauza) a není trvale neplodná z důvodu chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny stanovené vyšetřovatelem (např. Müllerova ageneze). Definice plodného věku může být upravena pro soulad s místními směrnicemi nebo předpisy. Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání 1 % ročně zahrnují oboustrannou tubární ligaci, sterilizaci muže a měděné nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální zdrženlivosti by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická zdrženlivost (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, místně uznávané přijatelné metody antikoncepce a informace o spolehlivosti zdrženlivosti budou popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou nezpůsobilí pro účast ve studii, pokud splní následující kritéria:

1. Pacienti s HER2-negativním karcinomem prsu.
2. Zánětlivý karcinom prsu.
3. Pacienti s definitivním klinickým nebo radiologickým důkazem karcinomu stadia IV nebo bilaterálního karcinomu prsu nebo invazivního karcinomu prsu.
4. Excizní biopsie nebo lumpektomie a/nebo disekce axilárních lymfatických uzlin a/nebo biopsie sentinelové lymfatické uzliny provedené před vstupem do studie (biopsie klinicky postižené LN je oprávněná).

5. Předchozí chemoterapie nebo endokrinní terapie nebo radiační terapie před vstupem do studie s následujícími výjimkami:

   • Pokud je to medicínsky indikováno, zahájení hormonální substituční terapie (HRT) až 28 dní před randomizací a použití zavedených metod zachování fertility (včetně Gn) u mladých pacientů se zájmem o následná těhotenství je povoleno.

6. Pacienti s anamnézou jakéhokoli léčeného maligního onemocnění a/nebo probíhající onkologické léčby jsou nezpůsobilí, s výjimkou karcinomu in situ děložního hrdla a bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže. To platí také pro pacienty, kteří jsou v vysokém riziku, že onkologická léčba je indikována během studijní terapie.
7. Známá hypersenzitivní reakce na jednu ze sloučenin nebo látek a/nebo myší proteiny a/nebo rekombinantní hyaluronidázu lidského původu použité v tomto protokolu.
8. Pacienti se stanovenou diagnózou diabetes mellitus typu I nebo nekontrolovaného typu II na základě FPG a HbA1c (viz Kritéria zařazení č. 10).
9. Diabetes typu II vyžadující probíhající systémovou léčbu v době vstupu do studie nebo jakákoli anamnéza diabetu typu 1.
10. Pacienti, kteří jsou známí infekcí HIV, pokud platí některé z následujících: Počet CD4+ je nižší než 350 buněk/uL nebo došlo k oportunní infekci během 12 měsíců před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří jsou známí infekcí HIV a dostávají imunosupresivní terapie a existuje potenciální DDI s některou ze studijních léčeb.
11. Klinicky významné a aktivní jaterní onemocnění, například sklerotizující cholangitida, aktivní virová hepatitida B nebo C, nebo autoimunitní jaterní poruchy.
12. Pacienti se zánětlivým střevním onemocněním, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, a aktivním střevním zánětem (např. divertikulitida).
13. Pacienti s jakýmkoli současným očním nebo nitroočním stavem, s výjimkou základního šedého zákalu, vyžadujícím lékařský nebo chirurgický zásah během studijního období k prevenci nebo léčbě ztráty zraku. Navíc pacienti s aktivní uveitidou nebo vitritidou, anamnézou uveitidy nebo aktivním infekčním procesem v oku.
14. Pacienti s dříve nebo aktuálně dokumentovanou pneumonitidou/intersticiálním plicním onemocněním, kromě případů, kdy vyšetřovatel určí, že je neaktivní a nevyžaduje léčbu kortikosteroidy.
15. Známé nebo podezřelé kongestivní srdeční selhání (>NYHA I) a/nebo ischemická choroba srdeční, angina pectoris vyžadující antianginózní medikaci, předchozí anamnéza infarktu myokardu, důkaz transmurálního infarktu na EKG, nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (tj. TK>160/90 mm Hg při léčbě třemi antihypertenzivy), poruchy rytmu vyžadující trvalou léčbu, klinicky významné chlopenní srdeční onemocnění.
16. Poškozená kůže v plánovaném místě subkutánních (SC) injekcí (stehen).
17. Pacienti, kteří mohli mít nedávnou epizodu tromboembolie a stále se snaží optimalizovat dávkování antikoagulace a/nebo nenormalizovali svůj INR.

18. Současná léčba s:

    • Systémovými chronickými kortikosteroidy < 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se nezotavili z vedlejších účinků takové léčby Následující použití kortikosteroidů je povoleno: jednotlivé dávky, topické aplikace (např. pro vyrážku), inhalační spreje (např. pro obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární). Výjimka: pokud byly chronické kortikosteroidy zahájeny >6 měsíců před vstupem do studie a v nízké dávce (10 mg nebo méně methylprednisolonu nebo ekvivalent).
    • Pohlavními hormony. Předchozí léčba musí být ukončena před randomizací.
    • Jinými experimentálními léky nebo jakoukoli jinou protinádorovou terapií.
19. Účast v jiné klinické studii s jakýmikoli zkoumanými léky, neregistrovaným lékem do 30 dnů před vstupem do studie.
20. Ženské pacientky: těhotenství nebo kojení v době randomizace.
21. Anamnéza významných neurologických nebo psychiatrických poruch včetně psychotických poruch, demence nebo záchvatů, které by bránily porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu.
22. Jakýkoli stav, který by podle názoru vyšetřovatele narušil hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo studijních výsledků.
23. Těhotenství, kojení nebo kojení, nebo záměr otěhotnět během studie nebo do 60 dnů po poslední dávce studijní léčby. Ženy v plodném věku (včetně těch, které podstoupily tubární ligaci) musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu do 14 dnů před zahájením studijní léčby.