Een fase II, multicenter, open-label studie om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van neoadjuvante therapie met Inavolisib plus Pertuzumab en Trastuzumab als subcutane (PH-FDC SC) en 3-weken cyclus Nab-paclitaxel voor PIK3CA-gemuteerd, HER2+, eBC

Inclusiecriteria:

Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan de studie als zij voldoen aan de volgende criteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle studieprocedures volgens lokale regelgevende vereisten vóór het begin van specifieke protocolprocedures.
2. Onbehandeld, unilateraal primair carcinoom van de borst, histologisch bevestigd door corebiopsie. Fijne naaldaspiratie alleen is niet voldoende. Incisiebiopsie is niet toegestaan.
3. De tumorlaesie in de borst moet meetbaar zijn in twee dimensies, bij voorkeur door echografie.

4. Patiënten moeten zich in de volgende ziektestadia bevinden:

   • cT1b - cT3 ongeacht de lymfeklierstatus. Bij patiënten met multifocaal of multicentrisch borstkanker moet de grootste laesie (doellaesie) worden gemeten.

5. HER2+ ziekte met bevestigde ER-status, PR-status, HER2-status, PIK3CA-mutatie (tumor), Ki-67-waarde op corebiopsie (doellaesie). HER2-positief wordt gedefinieerd volgens de huidige ASCO/CAP-richtlijnen. PIK3CA moet lokaal worden getest.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar, vrouwelijk en mannelijk.
7. ECOG-prestatiestatus 0-1.
8. Normale hartfunctie moet worden bevestigd door ECG en cardiale echografie (LVEF of verkortingsfractie) binnen 3 maanden vóór randomisatie. Resultaten voor LVEF moeten boven 55% liggen.

9. Laboratoriumvereisten:

   Hematologie

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Bloedplaatjes ≥ 100/nL en
   • Hemoglobine ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunctie
   • Totaal bilirubine < BOV behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die alleen mogen worden geïncludeerd als het totaal bilirubine ≤ 3,0 × BOV of direct bilirubine ≤ 1,5 × BOV is
   • AST en ALT ≤ 1,5× BOV en
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5× BOV

   Glucosemetabolisme:

   • Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) < 6,5%
   • Nuchtere plasmaglucose (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Staging-onderzoek volgens landelijke richtlijnen vóór randomisatie, inclusief:

    • Bilaterale mammografie en/of borst-MRI in combinatie met een borstechografie. Uitzondering: Bij mannen waar MRI medisch niet geïndiceerd is, is borstechografie voldoende.

11. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studieprocedures.
12. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om zich te onthouden (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd: Vrouwen moeten zich onthouden of niet-hormonale anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van 1% per jaar tijdens de behandelperiode en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Op basis van lokale voorschrijfinformatie voor fulvestrant kan patiënten worden geadviseerd om tot 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant een effectief anticonceptiemiddel te gebruiken. Vrouwen moeten gedurende dezezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
13. Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd als ze postmenarcheaal is, niet in een postmenopauzale toestand is gekomen (12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is door een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Müller-agenesie). De definitie van vruchtbaarheid kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of regelgeving. Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van 1% per jaar zijn bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie en koperen spiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of regelgeving, worden lokaal erkende acceptabele anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding beschreven in het lokale geïnformeerde toestemmingsformulier.

Exclusiecriteria:

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan de studie als zij voldoen aan de volgende criteria:

1. Patiënten met HER2-negatieve borstkanker.
2. Inflammatoire borstkanker.
3. Patiënten met definitief klinisch of radiologisch bewijs van stadium IV-kanker of bilaterale borstkanker of invasieve borstkanker.
4. Excisiebiopsie of lumpectomie en/of oksellymfeklierdissectie en/of schildwachtlymfeklierbiopsie uitgevoerd vóór studie-insluiting (biopsie van klinisch aangedane lymfeklier is gerechtvaardigd).

5. Eerdere chemotherapie of endocriene therapie of radiotherapie vóór studie-insluiting met de volgende uitzonderingen:

   • Indien medisch geïndiceerd, is initiatie van hormoonvervangende therapie (HRT) tot 28 dagen vóór randomisatie en gebruik van gevestigde methoden voor het behoud van vruchtbaarheid (inclusief Gn) bij jonge patiënten die geïnteresseerd zijn in latere zwangerschappen toegestaan.

6. Patiënten met een voorgeschiedenis van enige behandelde maligniteit en/of doorlopende oncologische behandeling komen niet in aanmerking, met uitzondering van cervixcarcinoom in situ, en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Dit geldt ook voor patiënten met een hoog risico dat oncologische behandeling geïndiceerd is tijdens de studiebehandeling.
7. Bekende overgevoeligheidsreactie op een van de verbindingen of stoffen, en/of murine eiwitten, en/of recombinant humaan hyaluronidase gebruikt in dit protocol.
8. Patiënten met een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type I of ongecontroleerd type II op basis van FPG en HbA1c (verwijs naar Inclusiecriterium Nr.10).
9. Type II-diabetes die op het moment van studie-insluiting systemische behandeling vereist of enige voorgeschiedenis van Type 1-diabetes.
10. Patiënten die bekend zijn met HIV-infectie als een van het volgende van toepassing is: Het CD4+-aantal is minder dan 350 cellen/uL of er is een opportunistische infectie geweest binnen de 12 maanden vóór de start van de studiebehandeling. Patiënten die bekend zijn met HIV-infectie die immunosuppressieve therapieën krijgen en er is een potentiële DDI met een van de studiebehandelingen.
11. Klinisch significante en actieve leverziekte, bijvoorbeeld scleroserende cholangitis, actieve virale hepatitis B- of C-infectie, of auto-immuun hepatische aandoeningen.
12. Patiënten met inflammatoire darmziekten, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, en actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis).
13. Patiënten met een gelijktijdige oculaire of intraoculaire aandoening, met uitzondering van basale cataracten, die medische of chirurgische interventie vereisen tijdens de studieduur om gezichtsverlies te voorkomen of te behandelen. Daarnaast patiënten met actieve uveïtis of vitritis, voorgeschiedenis van uveïtis, of actief infectieus proces in het oog.
14. Patiënten met eerder of momenteel gedocumenteerde pneumonitis/interstitiële longziekte, behalve als de onderzoeker bepaalt dat deze niet-actief is en geen corticosteroïdenbehandeling vereist.
15. Bekend of vermoed congestief hartfalen (>NYHA I) en/of coronaire hartziekte, angina pectoris die anti-angineuze medicatie vereist, eerdere voorgeschiedenis van myocardinfarct, bewijs van transmuraal infarct op ECG, ongecontroleerde of slecht gecontroleerde arteriële hypertensie (d.w.z. BP>160/90 mm Hg onder behandeling met drie antihypertensiva), ritmestoornissen die permanente behandeling vereisen, klinisch significante hartklepaandoening.
16. Beschadigde huid op de geplande plaats van subcutane (SC) injecties (dij).
17. Patiënten die mogelijk een recente episode van trombo-embolie hebben gehad en nog steeds de antistollingsdosis optimaliseren en/of hun INR niet hebben genormaliseerd.

18. Gelijktijdige behandeling met:

    • Systemische chronische corticosteroïden < 2 weken vóór start studiebehandeling of niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke behandeling De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: eenmalige doses, topische toepassingen (bijv. voor uitslag), geïnhaleerde sprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair). Behalve als chronische corticosteroïden >6 maanden vóór studie-insluiting zijn gestart en in lage dosis (10 mg of minder methylprednisolon of equivalent).
    • Geslachtshormonen. Eerdere behandeling moet worden gestopt vóór randomisatie.
    • Andere experimentele geneesmiddelen of enige andere antikankertherapie.
19. Deelname aan een andere klinische studie met enige onderzoeksgeneesmiddelen, niet-gemarkteerd geneesmiddel binnen 30 dagen vóór studie-insluiting.
20. Vrouwelijke patiënten: zwangerschap of lactatie op het moment van randomisatie.
21. Voorgeschiedenis van significante neurologische of psychiatrische aandoeningen, waaronder psychotische stoornissen, dementie of epileptische aanvallen die het begrip en geven van geïnformeerde toestemming zouden belemmeren.
22. Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de evaluatie van de studiebehandeling of interpretatie van patiëntveiligheid of studieresultaten zou verstoren.
23. Zwanger, lacterend of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens de studie of binnen 60 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief degenen die een tubale ligatie hebben ondergaan) moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling.