Фаза II, многоцентровое, открытое исследование по оценке эффективности и безопасности неоадъювантной терапии инаволисибом в комбинации с пертузумабом и трастузумабом в подкожной форме (PH-FDC SC) и наб-паклитакселом в 3-недельном цикле для PIK3CA-мутированного, HER2+, ePC

Критерии включения:

Пациенты будут иметь право на участие в исследовании только при соблюдении следующих критериев:

1. Письменное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными нормативными требованиями до начала специфических процедур протокола.
2. Нелеченный, односторонний первичный рак молочной железы, подтвержденный гистологически с помощью трепан-биопсии. Только тонкоигольная аспирационная биопсия недостаточна. Инцизионная биопсия не разрешена.
3. Опухолевое поражение в молочной железе должно быть измеримым в двух измерениях, предпочтительно с помощью ультразвукового исследования.

4. Пациенты должны находиться на следующих стадиях заболевания:

   • cT1b - cT3 независимо от статуса лимфатических узлов. У пациентов с мультифокальным или мультицентрическим раком молочной железы следует измерять наибольшее поражение (целевое поражение).

5. HER2+ заболевание с подтвержденным статусом ER, статусом PR, статусом HER2, мутацией PIK3CA (опухоль), значением Ki-67 при трепан-биопсии (целевое поражение). HER2-положительный определяется в соответствии с текущими рекомендациями ASCO/CAP. PIK3CA должен быть протестирован на местном уровне.
6. Возраст ≥ 18 лет, женщины и мужчины.
7. Статус эффективности по ECOG 0-1.
8. Нормальная функция сердца должна быть подтверждена с помощью ЭКГ и эхокардиографии (ФВ ЛЖ или фракция укорочения) в течение 3 месяцев до рандомизации. Результаты ФВ ЛЖ должны быть выше 55%.

9. Лабораторные требования:

   Гематология

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5/нл
   • Тромбоциты ≥ 100/нл и
   • Гемоглобин ≥ 10 г/дл (≥ 6,2 ммоль/л) Функция печени
   • Общий билирубин < ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только если общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН
   • АСТ и АЛТ ≤ 1,5 × ВГН и
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН

   Метаболизм глюкозы:

   • Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 6,5%
   • Глюкоза плазмы натощак (ГПН) < 126 мг/дл (7,0 ммоль/л)

10. Стадирование в соответствии с национальными рекомендациями до рандомизации, включая:

    • Двустороннюю маммографию и/или МРТ молочных желез в сочетании с ультразвуковым исследованием молочных желез. Исключение: у мужчин, где МРТ медицински не показана, достаточно ультразвукового исследования молочных желез.

11. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
12. Для женщин детородного потенциала: согласие на воздержание (отказ от гетеросексуальных половых контактов) или использование контрацепции, и согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже: Женщины должны оставаться воздержанными или использовать негормональные методы контрацепции с частотой неудач 1% в год в течение периода лечения и в течение至少 60 дней после последней дозы исследуемого лечения. На основе местной информации о назначении фулвестранта, пациентам может быть рекомендовано использовать эффективные средства контрацепции до 2 лет после последней дозы фулвестранта. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода.
13. Женщина считается имеющей детородный потенциал, если у нее наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (12 месяцев непрерывной аменореи без выявленной причины, кроме менопаузы), и не является постоянно бесплодной из-за хирургического вмешательства (т.е. удаления яичников, маточных труб и/или матки) или другой причины, определенной исследователем (например, агенезия Мюллеровых протоков). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным рекомендациям или нормативным актам. Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию и медные внутриматочные устройства. Надежность полового воздержания должна оцениваться в отношении продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции. Если требуется по местным рекомендациям или нормативным актам, местно признанные приемлемые методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.

Критерии исключения:

Пациенты будут не eligible для участия в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

1. Пациенты с HER2-отрицательным раком молочной железы.
2. Воспалительный рак молочной железы.
3. Пациенты с определенными клиническими или радиологическими признаками рака IV стадии или двустороннего рака молочной железы или инвазивного рака молочной железы.
4. Эксцизионная биопсия или лампэктомия и/или диссекция подмышечных лимфатических узлов и/или биопсия сторожевого лимфатического узла, проведенные до включения в исследование (биопсия клинически вовлеченного ЛУ оправдана).

5. Предыдущая химиотерапия или эндокринная терапия или лучевая терапия до включения в исследование со следующими исключениями:

   • Если медицински показано, начало заместительной гормональной терапии (ЗГТ) до 28 дней до рандомизации и использование установленных методов сохранения фертильности (включая Гн) у молодых пациентов, заинтересованных в последующих беременностях, разрешено.

6. Пациенты с анамнезом любого леченного злокачественного новообразования и/или продолжающегося онкологического лечения не eligible, за исключением рака in situ шейки матки и базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи. Это также относится к пациентам с высоким риском, когда онкологическое лечение показано во время терапии исследования.
7. Известная реакция гиперчувствительности к одному из соединений или веществ, и/или мышиным белкам, и/или рекомбинантной гиалуронидазе человека, используемым в этом протоколе.
8. Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета типа I или неконтролируемого типа II на основе ГПН и HbA1c (см. Критерий включения №10).
9. Сахарный диабет типа II, требующий ongoing системного лечения на момент включения в исследование, или любой анамнез диабета типа 1.
10. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией, если применимо любое из следующего: количество CD4+ менее 350 клеток/мкл или была оппортунистическая инфекция в течение 12 месяцев до начала исследования лечения. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией, получающие иммуносупрессивную терапию, и существует потенциальное ЛВ с любым из исследуемых методов лечения.
11. Клинически значимое и активное заболевание печени, например, склерозирующий холангит, активная вирусная инфекция гепатита B или C, или аутоиммунные заболевания печени.
12. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника, таким как болезнь Крона или язвенный колит, и активным воспалением кишечника (например, дивертикулит).
13. Пациенты с любым сопутствующим заболеванием глаз или внутриглазным состоянием, исключая базовые катаракты, требующие медицинского или хирургического вмешательства в течение периода исследования для предотвращения или лечения потери зрения. Кроме того, пациенты с активным увеитом или витритом, анамнезом увеита или активным инфекционным процессом в глазу.
14. Пациенты с ранее или в настоящее время документированным пневмонитом/интерстициальным заболеванием легких, за исключением случаев, когда исследователь определяет, что оно неактивно и не требует лечения кортикостероидами.
15. Известная или подозреваемая застойная сердечная недостаточность (>NYHA I) и/или ишемическая болезнь сердца, стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, предыдущий анамнез инфаркта миокарда, признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ, неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (т.е. АД>160/90 мм рт.ст. при лечении тремя антигипертензивными препаратами), нарушения ритма, требующие постоянного лечения, клинически значимое клапанное заболевание сердца.
16. Поврежденная кожа в запланированном месте подкожных (ПК) инъекций (бедро).
17. Пациенты, у которых мог быть недавний эпизод тромбоэмболии и которые все еще пытаются оптимизировать дозу антикоагуляции и/или не нормализовали свой МНО.

18. Сопутствующее лечение:

    • Системными хроническими кортикостероидами < 2 недель до начала исследования лечения или не восстановились от побочных эффектов такого лечения Разрешенные применения кортикостероидов: разовые дозы, topical applications (например, при сыпи), inhaled sprays (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), eye drops, или местные инъекции (например, внутрисуставные). За исключением случаев, когда хронические кортикостероиды начаты >6 месяцев до включения в исследование и в низкой дозе (10 мг или менее метилпреднизолона или эквивалента).
    • Половыми гормонами. Предыдущее лечение должно быть прекращено до рандомизации.
    • Другими экспериментальными препаратами или любой другой противораковой терапией.
19. Участие в другом клиническом испытании с любыми исследуемыми препаратами, не зарегистрированными препаратами в течение 30 дней до включения в исследование.
20. Женщины-пациенты: беременность или лактация на момент рандомизации.
21. Анамнез значительных неврологических или психических расстройств, включая психотические расстройства, деменцию или судороги, которые препятствовали бы пониманию и даче информированного согласия.
22. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может interfere с оценкой исследуемого лечения или интерпретацией безопасности пациента или результатов исследования.
23. Беременность, лактация или грудное вскармливание, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 60 дней после последней дозы исследуемого лечения. Женщины детородного потенциала (включая тех, у кого была перевязка маточных труб) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 14 дней до начала исследования лечения.