Eine Phase-II-, multizentrische, offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer neoadjuvanten Therapie mit Inavolisib plus Pertuzumab und Trastuzumab als subkutane Gabe (PH-FDC SC) und 3-wöchiger Zyklus Nab-Paclitaxel für PIK3CA-mutiertes, HER2+, frühes Brustkrebs (eBC)

Einschlusskriterien:

Patienten sind nur dann für die Studienteilnahme geeignet, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Schriftliche Einwilligungserklärung für alle Studienverfahren gemäß lokalen regulatorischen Anforderungen vor Beginn der spezifischen Studienprotokollverfahren.
2. Unbehandeltes, einseitiges primäres Mammakarzinom, histologisch durch Stanzbiopsie bestätigt. Feinnadelaspiration allein ist nicht ausreichend. Inzisionsbiopsie ist nicht erlaubt.
3. Die Tumorläsion in der Brust muss in zwei Dimensionen messbar sein, vorzugsweise mittels Sonographie.

4. Patienten müssen sich in den folgenden Krankheitsstadien befinden:

   • cT1b - cT3 unabhängig vom Lymphknotenstatus. Bei Patienten mit multifokalem oder multizentrischem Brustkrebs sollte die größte Läsion (Zielleision) gemessen werden.

5. HER2+ Erkrankung mit bestätigtem ER-Status, PR-Status, HER2-Status, PIK3CA-Mutation (Tumor), Ki-67-Wert in der Stanzbiopsie (Zielleision). HER2-positiv ist gemäß aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien definiert. PIK3CA muss am lokalen Standort getestet werden.
6. Alter ≥ 18 Jahre, weiblich und männlich.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Normale Herzfunktion muss durch EKG und Herzultraschall (LVEF oder Verkürzungsfraktion) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung bestätigt werden. Die LVEF-Ergebnisse müssen über 55 % liegen.

9. Laboranforderungen:

   Hämatologie

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Thrombozyten ≥ 100/nL und
   • Hämoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leberfunktion
   • Gesamtbilirubin < ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt
   • AST und ALT ≤ 1,5× ULN und
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5× ULN

   Glukosestoffwechsel:

   • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 6,5 %
   • Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Staging-Untersuchung gemäß nationalen Leitlinien vor der Randomisierung, einschließlich:

    • Bilaterale Mammographie und/oder Brust-MRT in Kombination mit Brustultraschall. Ausnahme: Bei Männern, bei denen MRT medizinisch nicht indiziert ist, ist Brustultraschall ausreichend.

11. Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
12. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Verhütungsmittel zu verwenden, und Vereinbarung, auf die Spende von Eizellen zu verzichten, wie nachstehend definiert: Frauen müssen während der Behandlungsperiode und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung enthaltsam bleiben oder nichthormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von 1 % pro Jahr anwenden. Basierend auf der lokalen Verschreibungsinformation für Fulvestrant kann Patienten geraten werden, bis zu 2 Jahre nach der letzten Dosis von Fulvestrant ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden. Frauen müssen während desselben Zeitraums auf die Spende von Eizellen verzichten.
13. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (12 kontinuierliche Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als Menopause) und nicht aufgrund von Operation (d.h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder einer anderen vom Prüfer bestimmten Ursache (z.B. Müller-Agenesie) dauerhaft unfruchtbar ist. Die Definition der Gebärfähigkeit kann an lokale Leitlinien oder Vorschriften angepasst werden. Beispiele für nichthormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation und Kupfer-Spiralen. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Falls gemäß lokaler Leitlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte akzeptable Verhütungsmethoden und Informationen zur Zuverlässigkeit von Enthaltsamkeit in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben.

Ausschlusskriterien:

Patienten sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs.
2. Entzündlicher Brustkrebs.
3. Patienten mit definitivem klinischem oder radiologischem Nachweis von Stadium-IV-Krebs oder bilateralem Brustkrebs oder invasivem Brustkrebs.
4. Exzisionsbiopsie oder Lumpektomie und/oder axilläre Lymphknotendissektion und/oder Sentinel-Lymphknotenbiopsie vor Studieneintritt durchgeführt (Biopsie klinisch betroffener Lymphknoten ist gerechtfertigt).

5. Vorherige Chemotherapie oder endokrine Therapie oder Strahlentherapie vor Studieneintritt mit folgenden Ausnahmen:

   • Wenn medizinisch indiziert, ist der Beginn einer Hormonersatztherapie (HRT) bis zu 28 Tage vor der Randomisierung und die Verwendung etablierter Fertilitätserhaltungsmethoden (einschließlich Gn) bei jungen Patienten, die an anschließenden Schwangerschaften interessiert sind, erlaubt.

6. Patienten mit einer Vorgeschichte einer behandelten Malignität und/oder laufender onkologischer Behandlung sind nicht geeignet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Dies gilt auch für Patienten, bei denen ein hohes Risiko besteht, dass während der Studientherapie eine onkologische Behandlung indiziert ist.
7. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegen eine der Verbindungen oder Substanzen und/oder murine Proteine und/oder rekombinante humane Hyaluronidase, die in diesem Protokoll verwendet werden.
8. Patienten mit etablierter Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder unkontrolliertem Typ II basierend auf FPG und HbA1c (siehe Einschlusskriterium Nr. 10).
9. Typ-II-Diabetes, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine laufende systemische Behandlung erfordert, oder jegliche Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes.
10. Patienten mit bekannter HIV-Infektion, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: Die CD4+-Zahl beträgt weniger als 350 Zellen/µL oder es lag innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine opportunistische Infektion vor. Patienten mit bekannter HIV-Infektion, die immunsuppressive Therapien erhalten und bei denen eine potenzielle Wechselwirkung mit einer der Studienbehandlungen besteht.
11. Klinisch signifikante und aktive Lebererkrankung, z.B. sklerosierende Cholangitis, aktive Virushepatitis B oder C oder autoimmune Lebererkrankungen.
12. Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa und aktiver Darmentzündung (z.B. Divertikulitis).
13. Patienten mit gleichzeitigen okulären oder intraokulären Erkrankungen, ausgenommen Basislinse, die während des Studienzeitraums medizinische oder chirurgische Intervention erfordern, um Sehverlust zu verhindern oder zu behandeln. Zusätzlich Patienten mit aktiver Uveitis oder Vitritis, Vorgeschichte von Uveitis oder aktivem infektiösem Prozess im Auge.
14. Patienten mit zuvor oder aktuell dokumentierter Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass sie nicht aktiv ist und keine Kortikosteroidbehandlung erfordert.
15. Bekanntes oder vermutetes kongestives Herzversagen (>NYHA I) und/oder koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, die antianginöse Medikation erfordert, vorherige Myokardinfarkt-Anamnese, Nachweis von Transmuralinfarkt im EKG, unkontrollierter oder schlecht kontrollierter arterieller Hypertonie (d.h. RR>160/90 mm Hg unter Behandlung mit drei Antihypertensiva), Rhythmusstörungen, die Dauertherapie erfordern, klinisch signifikante Klappenerkrankung.
16. Geschädigte Haut an geplanter Stelle für subkutane (SC) Injektionen (Oberschenkel).
17. Patienten, die möglicherweise kürzlich eine Thromboembolie-Episode hatten und noch versuchen, die Antikoagulationsdosis zu optimieren und/oder ihren INR nicht normalisiert haben.

18. Gleichzeitige Behandlung mit:

    • Systemischen chronischen Kortikosteroiden < 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder keine Erholung von Nebenwirkungen einer solchen Behandlung. Folgende Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z.B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z.B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z.B. intraartikulär). Außer wenn chronische Kortikosteroide >6 Monate vor Studieneintritt initiiert und in niedriger Dosis (10 mg oder weniger Methylprednisolon oder Äquivalent).
    • Sexualhormonen. Vorherige Behandlung muss vor der Randomisierung abgesetzt werden.
    • Anderen experimentellen Arzneimitteln oder jeglicher anderen Antikrebstherapie.
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit nicht zugelassenen Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
20. Weibliche Patienten: Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt der Randomisierung.
21. Vorgeschichte signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen einschließlich psychotischer Störungen, Demenz oder Krampfanfälle, die das Verständnis und die Abgabe der Einwilligungserklärung verhindern würden.
22. Jeglicher Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder Studienresultate beeinträchtigen würde.
23. Schwanger, stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich solcher mit Tubenligatur) müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.