Uno studio di fase II, multicentrico, in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia neoadiuvante con inavolisib più pertuzumab e trastuzumab per via sottocutanea (PH-FDC SC) e nab-paclitaxel in ciclo di 3 settimane per carcinoma mammario precoce HER2+ con mutazione PIK3CA

Criteri di inclusione:

I pazienti saranno eleggibili per la partecipazione allo studio solo se soddisfano i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto per tutte le procedure dello studio secondo i requisiti normativi locali prima dell'inizio delle specifiche procedure del protocollo.
2. Carcinoma primario della mammella, unilaterale, non trattato, confermato istologicamente mediante biopsia con ago spesso. L'aspirazione con ago sottile da sola non è sufficiente. La biopsia incisionale non è consentita.
3. La lesione tumorale nella mammella deve essere misurabile in due dimensioni, preferibilmente mediante ecografia.

4. I pazienti devono trovarsi nei seguenti stadi di malattia:

   • cT1b - cT3 indipendentemente dallo stato linfonodale. Nei pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico, la lesione più grande (lesione bersaglio) deve essere misurata.

5. Malattia HER2+ con stato ER, stato PR, stato HER2, mutazione PIK3CA (tumore), valore Ki-67 sulla biopsia con ago spesso (lesione bersaglio) confermati. HER2-positivo è definito secondo le attuali linee guida ASCO/CAP. PIK3CA deve essere testato presso il sito locale.
6. Età ≥ 18 anni, sesso femminile e maschile.
7. Stato di performance ECOG 0-1.
8. La funzione cardiaca normale deve essere confermata da ECG ed ecocardiogramma (FEVS o frazione di accorciamento) entro 3 mesi prima della randomizzazione. I risultati per la FEVS devono essere superiori al 55%.

9. Requisiti di laboratorio:

   Ematologia

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Piastrine ≥ 100/nL e
   • Emoglobina ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Funzione epatica
   • Bilirubina totale < LSN, eccetto per pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 × LSN o la bilirubina diretta è ≤ 1,5 × LSN
   • AST e ALT ≤ 1,5× LSN e
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5× LSN

   Metabolismo del glucosio:

   • Emoglobina glicata (HbA1c) < 6,5%
   • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Stadiazione secondo le linee guida del paese prima della randomizzazione, inclusa:

    ● Mammografia bilaterale e/o risonanza magnetica mammaria in combinazione con ecografia mammaria. Eccezione: negli uomini dove la risonanza magnetica non è indicata medicalmente, l'ecografia mammaria è sufficiente.

11. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure dello studio.
12. Per le donne in età fertile: accordo di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare contraccezione, e accordo di astenersi dalla donazione di ovociti, come definito di seguito: Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento dell'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. In base alle informazioni di prescrizione locali per il fulvestrant, ai pazienti può essere consigliato di utilizzare un mezzo contraccettivo efficace fino a 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovociti durante questo stesso periodo.
13. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa), e non è permanentemente infertile a causa di intervento chirurgico (cioè, rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o altra causa determinata dallo sperimentatore (es., agenesia di Müller). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi con linee guida o regolamenti locali. Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento dell'1% all'anno includono legatura tubarica bilaterale, sterilizzazione maschile e dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e usuale del paziente. L'astinenza periodica (es., metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Se richiesto dalle linee guida o regolamenti locali, i metodi contraccettivi accettabili riconosciuti localmente e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno non eleggibili per la partecipazione allo studio se soddisfano i seguenti criteri:

1. Pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo.
2. Carcinoma mammario infiammatorio.
3. Pazienti con evidenza clinica o radiologica definitiva di cancro in stadio IV o carcinoma mammario bilaterale o carcinoma mammario invasivo.
4. Biopsia escissionale o lumpectomia e/o dissezione linfonodale ascellare e/o biopsia del linfonodo sentinella eseguite prima dell'ingresso nello studio (è giustificata la biopsia del linfonodo clinicamente coinvolto).

5. Precedente chemioterapia o terapia endocrina o radioterapia prima dell'ingresso nello studio con le seguenti eccezioni:

   • Se medicalmente indicato, è consentita l'inizio della terapia ormonale sostitutiva (HRT) fino a 28 giorni prima della randomizzazione e l'uso di metodi consolidati di preservazione della fertilità (inclusi Gn) in pazienti giovani interessate a gravidanze successive.

6. Pazienti con anamnesi di qualsiasi neoplasia maligna trattata e/o trattamento oncologico in corso sono non eleggibili, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. Questo si applica anche ai pazienti ad alto rischio che indicano un trattamento oncologico durante la terapia dello studio.
7. Reazione di ipersensibilità nota a uno dei composti o sostanze, e/o proteine murine, e/o ialuronidasi umana ricombinante utilizzata in questo protocollo.
8. Pazienti con diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato basato su FPG e HbA1c (riferirsi al Criterio di Inclusione n.10).
9. Diabete di tipo II che richiede trattamento sistemico in corso al momento dell'ingresso nello studio o qualsiasi anamnesi di diabete di tipo 1.
10. Pazienti con infezione da HIV nota se si applica una delle seguenti: La conta di CD4+ è inferiore a 350 cellule/uL o c'è stata un'infezione opportunistica entro i 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio. Pazienti con infezione da HIV nota che ricevono terapie immunosoppressive e c'è un potenziale DDI con uno qualsiasi dei trattamenti in studio.
11. Malattia epatica clinicamente significativa e attiva, ad esempio, colangite sclerosante, infezione attiva da epatite virale B o C, o disturbi epatici autoimmuni.
12. Pazienti con malattia infiammatoria intestinale, come morbo di Crohn o colite ulcerosa, e infiammazione intestinale attiva (es., diverticolite).
13. Pazienti con qualsiasi condizione oculare o intraoculare concomitante, escluse le cataratte basali, che richiedono intervento medico o chirurgico durante il periodo di studio per prevenire o trattare la perdita della vista. Inoltre, pazienti con uveite o vitrite attiva, anamnesi di uveite, o processo infettivo attivo nell'occhio.
14. Pazienti con polmonite/malattia polmonare interstiziale precedentemente o attualmente documentata, tranne se lo sperimentatore determina che non è attiva e non richiede trattamento con corticosteroidi.
15. Insufficienza cardiaca congestizia nota o sospetta (>NYHA I) e/o cardiopatia coronarica, angina pectoris che richiede terapia antianginosa, precedente anamnesi di infarto miocardico, evidenza di infarto transmurale all'ECG, ipertensione arteriosa non controllata o scarsamente controllata (cioè PA>160/90 mm Hg sotto trattamento con tre farmaci antipertensivi), anomalie del ritmo che richiedono trattamento permanente, cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
16. Pelle danneggiata nel sito pianificato per iniezioni sottocutanee (SC) (coscia).
17. Pazienti che potrebbero aver avuto un recente episodio di tromboembolismo e stanno ancora cercando di ottimizzare la dose di anticoagulazione e/o non hanno normalizzato il loro INR.

18. Trattamento concomitante con:

    • Corticosteroidi sistemici cronici < 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. I seguenti usi di corticosteroidi sono permessi: dosi singole, applicazioni topiche (es., per eruzione cutanea), spray inalatori (es., per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri, o iniezioni locali (es., intra-articolare). Eccetto se corticosteroidi cronici iniziati >6 mesi prima dell'ingresso nello studio e a basso dosaggio (10 mg o meno di metilprednisolone o equivalente).
    • Ormoni sessuali. Il trattamento precedente deve essere interrotto prima della randomizzazione.
    • Altri farmaci sperimentali o qualsiasi altra terapia antitumorale.
19. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale, farmaco non commercializzato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
20. Pazienti di sesso femminile: gravidanza o allattamento al momento della randomizzazione.
21. Anamnesi di disturbi neurologici o psichiatrici significativi inclusi disturbi psicotici, demenza o convulsioni che impedirebbero la comprensione e la fornitura del consenso informato.
22. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
23. Gravidanza, allattamento o in fase di allattamento al seno, o intenzione di diventare gravida durante lo studio o entro 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile (incluse quelle che hanno subito legatura tubarica) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.