Une étude de phase II, multicentrique, ouverte visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de la thérapie néoadjuvante par inavolisib plus pertuzumab et trastuzumab en sous-cutané (PH-FDC SC) et nab-paclitaxel en cycle de 3 semaines pour le cancer du sein précoce HER2+ avec mutation PIK3CA

Critères d'inclusion :

Les patients seront éligibles à la participation à l'étude uniquement s'ils respectent les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit pour toutes les procédures de l'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant le début des procédures spécifiques du protocole.
2. Carcinome primaire du sein unilatéral non traité, confirmé histologiquement par biopsie au trocart.
   La cytoponction seule n'est pas suffisante.
   La biopsie incisionnelle n'est pas autorisée.
3. La lésion tumorale dans le sein doit être mesurable dans deux dimensions, de préférence par échographie.

4. Les patients doivent être aux stades suivants de la maladie :

   • cT1b - cT3 quel que soit le statut ganglionnaire.
   Chez les patients atteints d'un cancer du sein multifocal ou multicentrique, la plus grande lésion (lésion cible) doit être mesurée.

5. Maladie HER2+ avec statut ER, statut PR, statut HER2, mutation PIK3CA (tumeur), valeur Ki-67 sur biopsie au trocart (lésion cible) confirmés.
   La positivité HER2 est définie selon les directives actuelles de l'ASCO/CAP.
   PIK3CA doit être testé sur le site local.
6. Âge ≥ 18 ans, femmes et hommes.
7. État de performance ECOG 0-1.
8. La fonction cardiaque normale doit être confirmée par ECG et échocardiographie (FEVG ou fraction de raccourcissement) dans les 3 mois précédant la randomisation.
   Les résultats de la FEVG doivent être supérieurs à 55 %.

9. Exigences de laboratoire :

   Hématologie

   • Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Plaquettes ≥ 100/nL et
   • Hémoglobine ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Fonction hépatique
   • Bilirubine totale < LSN sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN
   • AST et ALT ≤ 1,5 × LSN et
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN

   Métabolisme du glucose :

   • Hémoglobine glyquée (HbA1c) < 6,5 %
   • Glycémie à jeun (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Bilan d'extension selon les directives nationales avant la randomisation incluant :

    • Mammographie bilatérale et/ou IRM mammaire en combinaison avec une échographie mammaire.
    Exception : Chez les hommes où l'IRM n'est pas médicalement indiquée, l'échographie mammaire est suffisante.

11. Les patients doivent être disposés et capables de respecter les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et autres procédures de l'étude.
12. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception, et accord de s'abstenir de donner des ovocytes, comme défini ci-dessous : Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec de 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 60 jours après la dose finale du traitement de l'étude.
    Sur la base des informations de prescription locales pour le fulvestrant, il peut être conseillé aux patients d'utiliser un moyen de contraception efficace jusqu'à 2 ans après la dose finale de fulvestrant.
    Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette même période.
13. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement stérile en raison d'une chirurgie (c'est-à-dire ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou d'une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllerienne).
    La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales.
    Des exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec de 1 % par an incluent la ligature tubaire bilatérale, la stérilisation masculine et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
    La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du patient.
    L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception localement reconnues comme acceptables et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

Critères d'exclusion :

Les patients seront inéligibles à la participation à l'étude s'ils respectent les critères suivants :

1. Patients atteints d'un cancer du sein HER2-négatif.
2. Cancer du sein inflammatoire.
3. Patients avec des preuves cliniques ou radiologiques définitives d'un cancer de stade IV ou d'un cancer du sein bilatéral ou d'un cancer du sein invasif.
4. Biopsie excisionnelle ou tumorectomie et/ou curage ganglionnaire axillaire et/ou biopsie du ganglion sentinelle effectuée avant l'entrée dans l'étude (une biopsie du ganglion lymphatique cliniquement impliqué est justifiée).

5. Chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie antérieure avant l'entrée dans l'étude avec les exceptions suivantes :

   • Si médicalement indiqué, l'initiation d'un traitement hormonal substitutif (THS) jusqu'à 28 jours avant la randomisation et l'utilisation de méthodes établies de préservation de la fertilité (y compris les agonistes de la GnRH) chez les jeunes patientes intéressées par des grossesses ultérieures sont autorisées.

6. Les patients ayant des antécédents de tout cancer traité et/ou un traitement oncologique en cours sont inéligibles, à l'exception du cancer du col utérin in situ et du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.
   Cela s'applique également aux patients qui présentent un risque élevé qu'un traitement oncologique soit indiqué pendant la thérapie de l'étude.
7. Réaction d'hypersensibilité connue à l'un des composés ou substances, et/ou aux protéines murines, et/ou à l'hyaluronidase humaine recombinante utilisée dans ce protocole.
8. Patients avec un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé basé sur la FPG et l'HbA1c (se référer au critère d'inclusion n°10).
9. Diabète de type II nécessitant un traitement systémique en cours au moment de l'entrée dans l'étude ou tout antécédent de diabète de type 1.
10. Patients connus pour être infectés par le VIH si l'une des conditions suivantes s'applique : Le nombre de CD4+ est inférieur à 350 cellules/μL ou il y a eu une infection opportuniste dans les 12 mois précédant le début du traitement de l'étude.
    Patients connus pour être infectés par le VIH recevant des thérapies immunosuppressives et il existe un risque d'interaction médicamenteuse (DDI) potentielle avec l'un des traitements de l'étude.
11. Maladie hépatique cliniquement significative et active, par exemple, cholangite sclérosante, hépatite virale B ou C active, ou troubles hépatiques auto-immuns.
12. Patients atteints de maladie inflammatoire de l'intestin, telle que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, et d'inflammation intestinale active (par exemple, diverticulite).
13. Patients avec toute affection oculaire ou intraoculaire concomitante, à l'exclusion des cataractes de base, nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pendant la période de l'étude pour prévenir ou traiter la perte de vision.
    De plus, les patients avec une uvéite ou une vitrite active, des antécédents d'uvéite ou un processus infectieux actif dans l'œil.
14. Patients avec des antécédents ou une documentation actuelle de pneumopathie interstitielle/maladie pulmonaire interstitielle, sauf si l'investigateur détermine qu'elle est non active et ne nécessite pas de traitement par corticostéroïdes.
15. Insuffisance cardiaque congestive connue ou suspectée (> NYHA I) et/ou maladie coronarienne, angine de poitrine nécessitant un traitement antiangineux, antécédents d'infarctus du myocarde, preuves d'infarctus transmural sur l'ECG, hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée (c'est-à-dire PA > 160/90 mm Hg sous traitement avec trois antihypertenseurs), anomalies du rythme nécessitant un traitement permanent, maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative.
16. Peau endommagée au site prévu des injections sous-cutanées (cuisse).
17. Patients qui ont pu avoir un épisode récent de thromboembolie et qui tentent encore d'optimiser la dose d'anticoagulation et/ou n'ont pas normalisé leur INR.

18. Traitement concomitant avec :

    • Corticostéroïdes systémiques chroniques < 2 semaines avant le début du traitement de l'étude ou ne s'étant pas remis des effets secondaires d'un tel traitement Les utilisations suivantes de corticostéroïdes sont permises : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour une éruption cutanée), sprays inhalés (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), collyres ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).
      Sauf si les corticostéroïdes chroniques ont été initiés > 6 mois avant l'entrée dans l'étude et à faible dose (10 mg ou moins de méthylprednisolone ou équivalent).
    • Hormones sexuelles.
      Le traitement antérieur doit être arrêté avant la randomisation.
    • Autres médicaments expérimentaux ou toute autre thérapie anticancéreuse.
19. Participation à un autre essai clinique avec des médicaments expérimentaux, médicament non commercialisé dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude.
20. Patientes : grossesse ou allaitement au moment de la randomisation.
21. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques significatifs incluant des troubles psychotiques, une démence ou des crises qui empêcheraient la compréhension et la fourniture d'un consentement éclairé.
22. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité des patients ou des résultats de l'étude.
23. Enceinte, allaitante ou en période d'allaitement, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 60 jours suivant la dose finale du traitement de l'étude.
    Les femmes en âge de procréer (y compris celles qui ont subi une ligature des trompes) doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude.