En fase II, multicenter, åben-label undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af neoadjuvant terapi med Inavolisib plus Pertuzumab og Trastuzumab som subkutan (PH-FDC SC) og 3-ugers cyklus Nab-paclitaxel for PIK3CA-muterede, HER2+, eBC

Inklusionskriterier:

Patienter vil kun være kvalificerede til studiedeltagelse, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Skriftlig informeret samtykke til alle studieprocedurer i henhold til lokale lovkrav før påbegyndelse af specifikke protokollprocedurer.
2. Ubehandlet, unilateral primær carcinoma i brystet, bekræftet histologisk ved corebiopsi. Finnalleaspiration alene er ikke tilstrækkelig. Incielbiopsi er ikke tilladt.
3. Tumorlæsion i brystet skal være målebar i to dimensioner, helst ved sonografi.

4. Patienter skal være i følgende sygdomsstadier:

   • cT1b - cT3 uanset nodal status. Hos patienter med multifokal eller multicentrisk brystkræft skal den største læsion (mållæsion) måles.

5. HER2+ sygdom med bekræftet ER-status, PR-status, HER2-status, PIK3CA-mutation (tumor), Ki-67-værdi på corebiopsi (mållæsion). HER2-positiv er defineret i henhold til aktuelle ASCO/CAP-retningslinjer. PIK3CA skal testes på det lokale sted.
6. Alder ≥ 18 år, kvindelig og mandlig.
7. ECOG Performance status 0-1.
8. Normal hjertefunktion skal bekræftes ved EKG og hjerteultralyd (LVEF eller forkortelsesfraktion) inden for 3 måneder før randomisering. Resultater for LVEF skal være over 55%.

9. Laboratoriekrav:

   Hematologi

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Pladeceller ≥ 100/nL og
   • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunktion
   • Total bilirubin < ULN undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som kun kan inkluderes, hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • AST og ALT ≤ 1,5x ULN og
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5x ULN

   Glukosemetabolisme:

   • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 6,5%
   • Fastende plasmaglukose (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Staging-undersøgelse i henhold til landsretningslinjer før randomisering inklusive:

    • Bilateral mammografi og/eller bryst-MRI i kombination med en brystultralyd. Undtagelse: Hos mænd, hvor MRI er medicinsk ikke indikeret, er brystultralyd tilstrækkelig.

11. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre studieprocedurer.
12. For kvinder i den fertile alder: aftale om at forblive afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller anvende prævention, og aftale om at afholde sig fra at donere æg, som defineret nedenfor: Kvinder skal forblive afholdende eller anvende ikke-hormonelle præventionsmetoder med en fiaskorate på 1% om året i løbet af behandlingsperioden og i mindst 60 dage efter den endelige dosis af studiemedicin. Baseret på lokal forskrivningsinformation for fulvestrant kan patienter blive anbefalet at anvende en effektiv præventionsmetode i op til 2 år efter den endelige dosis af fulvestrant. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode.
13. En kvinde betragtes som i den fertile alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (12 kontinuerlige måneder med amenorré uden identificeret anden årsag end menopause), og ikke er permanent infertile på grund af kirurgi (f.eks. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af undersøgeren (f.eks. Müllersk agenese). Definitionen af fertil alder kan tilpasses for at matche lokale retningslinjer eller regulativer. Eksempler på ikke-hormonelle præventionsmetoder med en fiaskorate på 1% om året inkluderer bilateral tubal ligatur, mandlig sterilisering og kobberspiral. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske prøve og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermal eller postægløsningsmetoder) og coitus interruptus er ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis det kræves pr. lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte acceptable præventionsmetoder og information om pålideligheden af afholdenhed blive beskrevet i det lokale informerede samtykkeformular.

Eksklusionskriterier:

Patienter vil være uegnede til studiedeltagelse, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Patienter med HER2-negativ brystkræft.
2. Inflammatorisk brystkræft.
3. Patienter med definitiv klinisk eller radiologisk evidens for stadie IV kræft eller bilateral brystkræft eller invasiv brystkræft.
4. Excielbiopsi eller lumpektomi og/eller aksillær lymfeknudedissektion og/eller vogterlymfeknudebiopsi udført før studieindgang (biopsi af klinisk involveret LN er berettiget).

5. Tidligere kemoterapi eller endokrin terapi eller stråleterapi før studieindgang med følgende undtagelser:

   • Hvis medicinsk indikeret, er påbegyndelse af hormonerstattende terapi (HRT) op til 28 dage før randomisering og brug af etablerede fertilitetsbevaringsmetoder (inklusive Gn) hos unge patienter interesseret i efterfølgende graviditeter tilladt.

6. Patienter med en historie af enhver behandlet malignitet og/eller igangværende onkologisk behandling er uegnede, undtagen cervical cancer in situ, og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden. Dette gælder også for patienter, som har høj risiko for, at onkologisk behandling er indikeret under studieterapi.
7. Kendt overfølsomhedsreaktion over for en af forbindelserne eller substanserne, og/eller murine proteiner, og/eller rekombinant human hyaluronidase anvendt i denne protokol.
8. Patienter med en etableret diagnose af diabetes mellitus type I eller ukontrolleret type II baseret på FPG og HbA1c (se Inklusionskriterie Nr. 10).
9. Type II diabetes, der kræver igangværende systemisk behandling på tidspunktet for studieindgang eller enhver historie af Type 1 diabetes.
10. Patienter, som er kendt med HIV-infektion, hvis en af følgende gælder: CD4+-antallet er mindre end 350 celler/uL, eller der har været en opportunistisk infektion inden for de 12 måneder før start på studiemedicin. Patienter, som er kendt med HIV-infektion, der modtager immunsuppressive terapier, og der er en potentiel DDI med nogen af studiemedicinernerne.
11. Klinisk signifikant og aktiv leversygdom, for eksempel skleroserende kolangitis, aktiv viral hepatitis B eller C-infektion, eller autoimmun leversygdom.
12. Patienter med inflammatorisk tarmsygdom, såsom Crohns sygdom eller ulcerøs kolitis, og aktiv tarminflammation (f.eks. divertikulitis).
13. Patienter med enhver samtidig okulær eller intraokulær tilstand, undtagen baseline grå stær, der kræver medicinsk eller kirurgisk indgreb under studieperioden for at forhindre eller behandle synstab. Derudover patienter med aktiv uveitis eller vitritis, historie for uveitis, eller aktiv infektionsproces i øjet.
14. Patienter med tidligere eller nuværende dokumenteret pneumonitis/interstitiel lungesygdom, undtagen hvis undersøgeren vurderer, at den er ikke-aktiv og ikke kræver kortikosteroidbehandling.
15. Kendt eller mistænkt kongestiv hjerteinsufficiens (>NYHA I) og/eller koronar hjertesygdom, angina pectoris, der kræver antianginøs medicin, tidligere historie for myokardieinfarkt, evidens for transmural infarkt på EKG, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret arteriel hypertension (dvs. BP>160/90 mm Hg under behandling med tre antihypertensive lægemidler), rytmeabnormaliteter, der kræver permanent behandling, klinisk signifikant klapsygdom.
16. Beskadiget hud på planlagt sted for subkutane (SC) injektioner (lår).
17. Patienter, som kan have haft en nylig episode af tromboemboli og stadig forsøger at optimere antikoagulationsdosis og/eller ikke har normaliseret deres INR.

18. Samtidig behandling med:

    • Systemisk kronisk kortikosteroider < 2 uger før start på studiemedicin eller ikke er kommet sig over bivirkningerne af sådan behandling. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topikale applikationer (f.eks. for udslæt), inhalerede sprays (f.eks. for obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære). Undtagen hvis kronisk kortikosteroider påbegyndt >6 måneder før studieindgang og i lav dosis (10 mg eller mindre methylprednisolon eller ækvivalent).
    • Kønshormoner. Tidligere behandling skal stoppes før randomisering.
    • Andre eksperimentelle lægemidler eller enhver anden antikræftterapi.
19. Deltagelse i en anden klinisk prøve med enhver undersøgelseslægemidler, ikke markedsførte lægemidler inden for 30 dage før studieindgang.
20. Kvindelige patienter: graviditet eller amning på tidspunktet for randomisering.
21. Historie for signifikante neurologiske eller psykiske lidelser inklusive psykotiske lidelser, demens eller krampeanfald, der ville forhindre forståelsen og afgivelsen af informeret samtykke.
22. Enhver tilstand, som efter undersøgerens mening ville forstyrre evalueringen af studiemedicin eller fortolkningen af patientsikkerhed eller studieresultater.
23. Gravid, ammende eller diegivende, eller har til hensigt at blive gravid under studiet eller inden for 60 dage efter den endelige dosis af studiemedicin. Kvinder i den fertile alder (inklusive dem, der har fået en tubal ligatur) skal have et negativt serum graviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af studiemedicin.