Um Estudo de Fase II, Multicêntrico, Aberto, para Avaliar a Eficácia e Segurança da Terapia Neoadjuvante com Inavolisib Mais Pertuzumab e Trastuzumab na Forma Subcutânea (PH-FDC SC) e Nab-paclitaxel em Ciclo de 3 Semanas para eBC com Mutação PIK3CA e HER2+

Critérios de Inclusão:

Os doentes serão elegíveis para participação no estudo apenas se cumprirem os seguintes critérios:

1. Consentimento informado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes do início dos procedimentos específicos do protocolo.
2. Carcinoma primário da mama unilateral não tratado, confirmado histologicamente por biópsia por agulha grossa. A aspiração por agulha fina isoladamente não é suficiente. A biópsia incisional não é permitida.
3. A lesão tumoral na mama deve ser mensurável em duas dimensões, preferencialmente por ecografia.

4. Os doentes devem estar nos seguintes estadios da doença:

   • cT1b - cT3 independentemente do estado ganglionar. Em doentes com cancro da mama multifocal ou multicêntrico, a lesão maior (lesão alvo) deve ser medida.

5. Doença HER2+ com estado de ER, estado de PR, estado de HER2, mutação PIK3CA (tumor), valor de Ki-67 na biópsia por agulha grossa (lesão alvo) confirmados. HER2-positivo é definido de acordo com as Diretrizes atuais da ASCO/CAP. O PIK3CA precisa de ser testado no local.
6. Idade ≥ 18 anos, feminino e masculino.
7. Estado de desempenho ECOG 0-1.
8. A função cardíaca normal deve ser confirmada por ECG e ecocardiograma (FEVE ou fração de encurtamento) dentro de 3 meses antes da randomização. Os resultados da FEVE devem ser superiores a 55%.

9. Requisitos laboratoriais:

   Hematologia

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5/nL
   • Plaquetas ≥ 100/nL e
   • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Função hepática
   • Bilirrubina total < LSN, exceto para doentes com síndrome de Gilbert que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN ou a bilirrubina direta for ≤ 1,5 × LSN
   • AST e ALT ≤ 1,5x LSN e
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5x LSN

   Metabolismo da glicose:

   • Hemoglobina glicada (HbA1c) < 6,5%
   • Glicemia em jejum (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Estadiamento de acordo com as diretrizes do país antes da randomização, incluindo:

    ● Mamografia bilateral e/ou ressonância magnética da mama em combinação com ecografia da mama. Exceção: Em homens onde a ressonância magnética não é medicamente indicada, a ecografia da mama é suficiente.

11. Os doentes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
12. Para mulheres em idade fértil: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar contraceção, e concordância em abster-se de doar óvulos, conforme definido abaixo: As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contracetivos não hormonais com uma taxa de falha de 1% por ano durante o período de tratamento e durante pelo menos 60 dias após a dose final do tratamento do estudo. Com base na informação de prescrição local para o fulvestranto, pode ser aconselhado aos doentes usar um meio contracetivo eficaz até 2 anos após a dose final de fulvestranto. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
13. Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopáusico (12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa), e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de Falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müller). A definição de idade fértil pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais. Exemplos de métodos contracetivos não hormonais com uma taxa de falha de 1% por ano incluem ligadura tubária bilateral, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do doente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e o coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contraceção aceitáveis localmente reconhecidos e informações sobre a fiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.

Critérios de Exclusão:

Os doentes serão inelegíveis para participação no estudo se cumprirem os seguintes critérios:

1. Doentes com cancro da mama HER2-negativo.
2. Cancro da mama inflamatório.
3. Doentes com evidência clínica ou radiológica definitiva de cancro em Estadio IV ou cancro da mama bilateral ou cancro da mama invasivo.
4. Biópsia excisional ou lumpectomia e/ou dissecção de gânglios linfáticos axilares e/ou biópsia de gânglio linfático sentinela realizada antes da entrada no estudo (biópsia de gânglio linfático clinicamente envolvido é permitida).

5. Quimioterapia prévia ou terapia endócrina ou radioterapia antes da entrada no estudo com as seguintes exceções:

   • Se medicamente indicado, a iniciação de terapia de substituição hormonal (TSH) até 28 dias antes da randomização e o uso de métodos estabelecidos de preservação da fertilidade (incluindo Gn) em doentes jovens interessadas em gravidezes subsequentes é permitido.

6. Doentes com historial de qualquer neoplasia maligna tratada e/ou tratamento oncológico em curso são inelegíveis, excluindo cancro do colo do útero in situ, e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele. Isto também se aplica a doentes que estão em alto risco de que o tratamento oncológico seja indicado durante a terapia do estudo.
7. Reação de hipersensibilidade conhecida a um dos compostos ou substâncias, e/ou proteínas murinas, e/ou hialuronidase humana recombinante usados neste protocolo.
8. Doentes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou tipo II não controlado com base na FPG e HbA1c (consultar Critério de Inclusão nº 10).
9. Diabetes tipo II que requer tratamento sistémico em curso no momento da entrada no estudo ou qualquer historial de diabetes tipo 1.
10. Doentes que são conhecidos por ter infeção por VIH se algum dos seguintes se aplicar: A contagem de CD4+ é inferior a 350 células/uL ou houve uma infeção oportunista dentro dos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo. Doentes que são conhecidos por ter infeção por VIH a receber terapias imunossupressoras e há uma potencial interação medicamentosa com qualquer um dos tratamentos do estudo.
11. Doença hepática clinicamente significativa e ativa, por exemplo, colangite esclerosante, infeção ativa por hepatite viral B ou C, ou distúrbios hepáticos autoimunes.
12. Doentes com doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn ou colite ulcerosa, e inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite).
13. Doentes com qualquer condição ocular ou intraocular concomitante, excluindo cataratas basais, que requeiram intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo para prevenir ou tratar a perda de visão. Além disso, doentes com uveíte ou vitrite ativa, historial de uveíte, ou processo infecioso ativo no olho.
14. Doentes com pneumonite/doença pulmonar intersticial documentada anteriormente ou atualmente, exceto se o investigador determinar que não está ativa e não requer tratamento com corticosteroides.
15. Insuficiência cardíaca congestiva conhecida ou suspeita (>NYHA I) e/ou doença arterial coronária, angina de peito que requeira medicação antianginosa, historial prévio de enfarte do miocárdio, evidência de enfarte transmural no ECG, hipertensão arterial não controlada ou mal controlada (ou seja, PA>160/90 mm Hg sob tratamento com três fármacos anti-hipertensores), anomalias do ritmo que requeiram tratamento permanente, doença valvular cardíaca clinicamente significativa.
16. Pele danificada no local planeado das injeções subcutâneas (coxa).
17. Doentes que possam ter tido um episódio recente de tromboembolismo e ainda estejam a tentar otimizar a dose de anticoagulação e/ou não tenham normalizado o seu INR.

18. Tratamento concomitante com:

    • Corticosteroides crónicos sistémicos < 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou não recuperou dos efeitos secundários de tal tratamento. Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios, ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares). Exceto se corticosteroides crónicos iniciados >6 meses antes da entrada no estudo e em baixa dose (10 mg ou menos de metilprednisolona ou equivalente).
    • Hormonas sexuais. O tratamento prévio deve ser interrompido antes da randomização.
    • Outros fármacos experimentais ou qualquer outra terapia anticancro.
19. Participação noutro ensaio clínico com qualquer fármaco em investigação, não medicamento comercializado, dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
20. Doentes do sexo feminino: gravidez ou lactação no momento da randomização.
21. Historial de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos, incluindo distúrbios psicóticos, demência ou convulsões que impeçam a compreensão e a prestação de consentimento informado.
22. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interferisse com a avaliação do tratamento do estudo ou a interpretação da segurança do doente ou dos resultados do estudo.
23. Grávida, a amamentar, ou a dar de mamar, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 60 dias após a dose final do tratamento do estudo. Mulheres em idade fértil (incluindo aquelas que tiveram uma ligadura tubária) devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.