Faza II, wieloośrodkowe, otwarte badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapii neoadjuvantowej z inawolisibem plus pertuzumabem i trastuzumabem w postaci podskórnej (PH-FDC SC) oraz z nab-paklitakselem w 3-tygodniowym cyklu dla PIK3CA-zmutowanego, HER2+, wczesnego raka piersi

Kryteria włączenia:

Pacjenci będą kwalifikować się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnią następujące kryteria:

1. Pisemna świadoma zgoda na wszystkie procedury badawcze zgodnie z lokalnymi wymaganiami regulacyjnymi przed rozpoczęciem specyficznych procedur protokołu.
2. Nieleczony, jednostronny pierwotny rak piersi, potwierdzony histologicznie poprzez biopsję gruboigłową. Aspiracja cienkoigłowa sama w sobie nie jest wystarczająca. Biopsja nacinająca nie jest dozwolona.
3. Zmiana nowotworowa w piersi musi być mierzalna w dwóch wymiarach, najlepiej za pomocą ultrasonografii.

4. Pacjenci muszą znajdować się w następujących stadiach choroby:

   • cT1b - cT3 niezależnie od statusu węzłowego. U pacjentów z wieloogniskowym lub wieloośrodkowym rakiem piersi należy zmierzyć największą zmianę (zmianę docelową).

5. Choroba HER2+ z potwierdzonym statusem ER, statusem PR, statusem HER2, mutacją PIK3CA (guz), wartością Ki-67 w biopsji gruboigłowej (zmiana docelowa). HER2-dodatni jest definiowany zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP. PIK3CA musi być badane w miejscu lokalnym.
6. Wiek ≥ 18 lat, kobiety i mężczyźni.
7. Stan sprawności wg ECOG 0-1.
8. Prawidłowa funkcja serca musi być potwierdzona za pomocą EKG i ultrasonografii serca (LVEF lub frakcja skrócenia) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją. Wyniki LVEF muszą być powyżej 55%.

9. Wymagania laboratoryjne:

   Hematologia

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Płytki krwi ≥ 100/nL i
   • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Funkcja wątrobowa
   • Całkowita bilirubina < ULN z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą być włączeni tylko jeśli całkowita bilirubina wynosi ≤ 3,0 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN
   • AST i ALT ≤ 1,5x ULN i
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5x ULN

   Metabolizm glukozy:

   • Hemoglobina glikowana (HbA1c) < 6,5%
   • Glukoza na czczo (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Pracowanie w kierunku określenia stadium choroby zgodnie z wytycznymi krajowymi przed randomizacją, w tym:

    • Obustronna mammografia i/lub MRI piersi w połączeniu z ultrasonografią piersi. Wyjątek: U mężczyzn, u których MRI nie jest wskazane medycznie, wystarczy ultrasonografia piersi.

11. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
12. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na powstrzymanie się od stosunków płciowych (wstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie z poniższą definicją: Kobiety muszą powstrzymywać się od stosunków płciowych lub stosować niehormonalne metody antykoncepcji z wskaźnikiem niepowodzenia 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 60 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. W oparciu o lokalne informacje o stosowaniu fulvestrantu, pacjentkom można zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych do 2 lat po podaniu ostatniej dawki fulvestrantu. Kobiety muszą powstrzymywać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
13. Kobieta uznawana jest za będącą w wieku rozrodczym, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale niepłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i/lub macicy) lub innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja wieku rozrodczego może być dostosowana do lokalnych wytycznych lub przepisów. Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji z wskaźnikiem niepowodzenia 1% rocznie obejmują obustronną podwiązkę jajowodów, sterylizację męską i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność powstrzymywania się od stosunków płciowych powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjenta. Okresowe powstrzymywanie się (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Jeśli jest to wymagane zgodnie z lokalnymi wytycznymi lub przepisami, lokalnie uznawane akceptowalne metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności powstrzymywania się od stosunków płciowych będą opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli spełniają następujące kryteria:

1. Pacjenci z rakiem piersi HER2-ujemnym.
2. Zapalny rak piersi.
3. Pacjenci z ostatecznymi dowodami klinicznymi lub radiologicznymi raka w stadium IV lub obustronnego raka piersi lub inwazyjnego raka piersi.
4. Biopsja wycinająca lub lumpektomia i/lub dyssekcja węzłów chłonnych pachowych i/lub biopsja węzła wartowniczego wykonana przed wejściem do badania (biopsja klinicznie zajętego węzła chłonnego jest uzasadniona).

5. Wcześniejsza chemioterapia lub terapia endokrynna lub radioterapia przed wejściem do badania, z następującymi wyjątkami:

   • Jeśli jest to wskazane medycznie, rozpoczęcie hormonalnej terapii zastępczej (HRT) do 28 dni przed randomizacją oraz stosowanie ustalonych metod zachowania płodności (w tym Gn) u młodych pacjentów zainteresowanych późniejszymi ciążami jest dozwolone.

6. Pacjenci z historią jakiegokolwiek leczonego nowotworu złośliwego i/lub trwającego leczenia onkologicznego nie kwalifikują się, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ oraz raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Dotyczy to również pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko, że leczenie onkologiczne będzie wskazane podczas terapii badawczej.
7. Znana reakcja nadwrażliwości na jeden ze związków lub substancji, i/lub białka mysie, i/lub rekombinowaną hialuronidazę ludzką stosowaną w tym protokole.
8. Pacjenci z ustaloną diagnozą cukrzycy typu I lub niekontrolowanej typu II na podstawie FPG i HbA1c (patrz Kryterium Włączenia nr 10).
9. Cukrzyca typu II wymagająca ciągłego leczenia systemowego w momencie wejścia do badania lub jakakolwiek historia cukrzycy typu 1.
10. Pacjenci, u których znane jest zakażenie HIV, jeśli dotyczy którakolwiek z następujących sytuacji: Liczba CD4+ jest mniejsza niż 350 komórek/uL lub wystąpiła infekcja oportunistyczna w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Pacjenci, u których znane jest zakażenie HIV, otrzymujący terapie immunosupresyjne i istnieje potencjalne DDI z którymkolwiek z leków badawczych.
11. Klinicznie istotna i aktywna choroba wątroby, na przykład stwardniające zapalenie dróg żółciowych, aktywna infekcja wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub autoimmunologiczne zaburzenia wątroby.
12. Pacjenci z zapalną chorobą jelit, taką jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, oraz aktywnym zapaleniem jelit (np. zapalenie uchyłków).
13. Pacjenci z jakimkolwiek współistniejącym schorzeniem oczu lub wewnątrzgałkowym, z wyłączeniem podstawowych zaćm, wymagającym interwencji medycznej lub chirurgicznej w okresie badania w celu zapobiegania lub leczenia utraty wzroku. Ponadto, pacjenci z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej lub ciała szklistego, historią zapalenia błony naczyniowej lub aktywnym procesem infekcyjnym w oku.
14. Pacjenci z wcześniej lub obecnie udokumentowanym zapaleniem płuc/chorobą śródmiąższową płuc, chyba że badacz ustali, że jest ona nieaktywna i nie wymaga leczenia kortykosteroidami.
15. Znana lub podejrzana zastoinowa niewydolność serca (>NYHA I) i/lub choroba wieńcowa, dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego, przebyty zawał mięśnia sercowego, dowody zawału pełnościennego w EKG, niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. BP>160/90 mm Hg przy leczeniu trzema lekami przeciwnadciśnieniowymi), zaburzenia rytmu wymagające stałego leczenia, klinicznie istotna wada zastawkowa serca.
16. Uszkodzona skóra w planowanym miejscu wstrzyknięć podskórnych (udo).
17. Pacjenci, u których mogło wystąpić niedawne epizod zakrzepowo-zatorowy i nadal próbują optymalizować dawkę leczenia przeciwzakrzepowego i/lub nie unormowali swojego INR.

18. Równoczesne leczenie:

    • Przewlekłe kortykosteroidy systemowe < 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub nie doszło do ustąpienia działań niepożądanych takiego leczenia. Dopuszcza się następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole wziewne (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub zastrzyki miejscowe (np. dostawowe). Z wyjątkiem przypadków, gdy przewlekłe kortykosteroidy zostały rozpoczęte >6 miesięcy przed wejściem do badania i w niskiej dawce (10 mg lub mniej metyloprednizolonu lub ekwiwalent).
    • Hormony płciowe. Wcześniejsze leczenie musi zostać przerwane przed randomizacją.
    • Inne leki eksperymentalne lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa.
19. Udział w innym badaniu klinicznym z jakimikolwiek lekami badawczymi, nie wprowadzonymi na rynek, w ciągu 30 dni przed wejściem do badania.
20. Pacjentki: ciąża lub laktacja w momencie randomizacji.
21. Historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym zaburzeń psychotycznych, demencji lub napadów, które uniemożliwiłyby zrozumienie i udzielenie świadomej zgody.
22. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza zakłócałby ocenę leczenia badawczego lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
23. Ciaża, laktacja lub karmienie piersią, lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania lub w ciągu 60 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. Kobiety w wieku rozrodczym (w tym te, które przeszły podwiązanie jajowodów) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.