Un estudio de fase II, multicéntrico y abierto para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia neoadyuvante con inavolisib más pertuzumab y trastuzumab como subcutáneo (PH-FDC SC) y nab-paclitaxel en ciclo de 3 semanas para CMe con mutación PIK3CA, HER2+

Criterios de inclusión:

Los pacientes serán elegibles para participar en el estudio solo si cumplen con los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Carcinoma primario de mama unilateral no tratado, confirmado histológicamente mediante biopsia con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina por sí sola no es suficiente. No se permite la biopsia incisional.
3. La lesión tumoral en la mama debe ser medible en dos dimensiones, preferiblemente por ecografía.

4. Los pacientes deben estar en las siguientes etapas de la enfermedad:

   • cT1b - cT3 independientemente del estado ganglionar. En pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico, se debe medir la lesión más grande (lesión diana).

5. Enfermedad HER2+ con estado ER, estado PR, estado HER2, mutación PIK3CA (tumor), valor Ki-67 en biopsia con aguja gruesa (lesión diana) confirmados. HER2-positivo se define según las Guías actuales de ASCO/CAP. PIK3CA debe analizarse en el sitio local.
6. Edad ≥ 18 años, mujeres y hombres.
7. Estado de rendimiento ECOG 0-1.
8. La función cardíaca normal debe confirmarse mediante ECG y ecocardiografía (FEVI o fracción de acortamiento) dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización. Los resultados de FEVI deben ser superiores al 55%.

9. Requisitos de laboratorio:

   Hematología

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5/nL
   • Plaquetas ≥ 100/nL y
   • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Función hepática
   • Bilirrubina total < LSN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × LSN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN
   • AST y ALT ≤ 1,5 × LSN y
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN

   Metabolismo de la glucosa:

   • Hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 6,5%
   • Glucosa plasmática en ayunas (GPA) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Estadificación según las guías del país antes de la aleatorización que incluya:

    • Mamografía bilateral y/o resonancia magnética de mama en combinación con ecografía mamaria. Excepción: En hombres donde la resonancia magnética no está médicamente indicada, la ecografía mamaria es suficiente.

11. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
12. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación: Las mujeres deben permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fallo del 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 60 días después de la dosis final del tratamiento del estudio. Según la información de prescripción local para fulvestrant, se puede aconsejar a las pacientes que usen un método anticonceptivo eficaz hasta 2 años después de la dosis final de fulvestrant. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
13. Se considera que una mujer es de edad fértil si es postmenárquica, no ha llegado a un estado posmenopáusico (12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). La definición de edad fértil puede adaptarse para alinearse con las guías o regulaciones locales. Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fallo del 1% anual incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina y dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulación) y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables. Si se requiere según las guías o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos aceptables reconocidos localmente y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de Consentimiento Informado local.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no serán elegibles para participar en el estudio si cumplen con los siguientes criterios:

1. Pacientes con cáncer de mama HER2-negativo.
2. Cáncer de mama inflamatorio.
3. Pacientes con evidencia clínica o radiológica definitiva de cáncer en estadio IV o cáncer de mama bilateral o cáncer de mama invasivo.
4. Biopsia escisional o tumorectomía y/o disección de ganglios linfáticos axilares y/o biopsia del ganglio centinela realizada antes de la entrada al estudio (se justifica la biopsia del ganglio linfático clínicamente afectado).

5. Quimioterapia previa o terapia endocrina o radioterapia antes de la entrada al estudio con las siguientes excepciones:

   • Si está médicamente indicado, se permite la iniciación de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) hasta 28 días antes de la aleatorización y el uso de métodos establecidos de preservación de la fertilidad (incluida Gn) en pacientes jóvenes interesadas en embarazos posteriores.

6. Los pacientes con antecedentes de cualquier malignidad tratada y/o tratamiento oncológico en curso no son elegibles, excepto cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o escamosas de la piel. Esto también se aplica a los pacientes que tienen un alto riesgo de que se indique tratamiento oncológico durante la terapia del estudio.
7. Reacción de hipersensibilidad conocida a uno de los compuestos o sustancias, y/o proteínas murinas, y/o hialuronidasa humana recombinante utilizada en este protocolo.
8. Pacientes con diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada según GPA y HbA1c (consulte el Criterio de Inclusión No. 10).
9. Diabetes tipo II que requiere tratamiento sistémico continuo en el momento de la entrada al estudio o cualquier antecedente de diabetes tipo 1.
10. Pacientes que se sabe que tienen infección por VIH si se aplica alguno de los siguientes: El recuento de CD4+ es inferior a 350 células/uL o ha habido una infección oportunista dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Pacientes que se sabe que tienen infección por VIH que reciben terapias inmunosupresoras y existe una posible interacción farmacológica con cualquiera de los tratamientos del estudio.
11. Enfermedad hepática clínicamente significativa y activa, por ejemplo, colangitis esclerosante, infección activa por hepatitis viral B o C, o trastornos hepáticos autoinmunes.
12. Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, e inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
13. Pacientes con cualquier afección ocular o intraocular concurrente, excluyendo cataratas basales, que requieran intervención médica o quirúrgica durante el período del estudio para prevenir o tratar la pérdida de visión. Además, pacientes con uveítis o vitritis activa, antecedentes de uveítis o proceso infeccioso activo en el ojo.
14. Pacientes con neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial documentada previamente o actualmente, excepto si el investigador determina que no está activa y no requiere tratamiento con corticosteroides.
15. Insuficiencia cardíaca congestiva conocida o sospechada (>NYHA I) y/o enfermedad coronaria, angina de pecho que requiera medicación antianginosa, antecedentes previos de infarto de miocardio, evidencia de infarto transmural en el ECG, hipertensión arterial no controlada o mal controlada (es decir, PA>160/90 mm Hg bajo tratamiento con tres fármacos antihipertensivos), alteraciones del ritmo que requieran tratamiento permanente, enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa.
16. Piel dañada en el sitio planificado de inyecciones subcutáneas (SC) (muslo).
17. Pacientes que pueden haber tenido un episodio reciente de tromboembolismo y aún están tratando de optimizar la dosis de anticoagulación y/o no han normalizado su INR.

18. Tratamiento concurrente con:

    • Corticosteroides crónicos sistémicos < 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Los siguientes usos de corticosteroides están permitidos: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares). Excepto si los corticosteroides crónicos se iniciaron >6 meses antes de la entrada al estudio y a dosis baja (10 mg o menos de metilprednisolona o equivalente).
    • Hormonas sexuales. El tratamiento previo debe suspenderse antes de la aleatorización.
    • Otros fármacos experimentales o cualquier otra terapia contra el cáncer.
19. Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación, no medicamento comercializado, dentro de los 30 días anteriores a la entrada al estudio.
20. Pacientes femeninas: embarazo o lactancia en el momento de la aleatorización.
21. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluidos trastornos psicóticos, demencia o convulsiones que impedirían la comprensión y otorgamiento del consentimiento informado.
22. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
23. Embarazada, en período de lactancia o amamantando, o con intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 60 días posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil (incluidas aquellas que se han sometido a una ligadura de trompas) deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.