En fase II, multicentrisk, åpen studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til neoadjuvant terapi med inavolisib pluss pertuzumab og trastuzumab som subkutan (PH-FDC SC) og 3-ukers syklus nab-paclitaxel for PIK3CA-mutert, HER2+, tidlig brystkreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter vil være kvalifisert for studie deltagelse kun hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Skriftlig informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale forskriftskrav før påbegynnelse av spesifikke protokollprosedyrer.
2. Ubehandlet, unilateral primær karsinom i brystet, bekreftet histologisk med kjernebiopsi. Finsnåleaspirasjon alene er ikke tilstrekkelig. Incisjonsbiopsi er ikke tillatt.
3. Svulstlesjon i brystet må være målbart i to dimensjoner, helst ved ultralyd.

4. Pasienter må være i følgende sykdomsstadier:

   • cT1b - cT3 uavhengig av lymfeknutestatus. Hos pasienter med multifokalt eller multisentrisk brystkreft skal den største lesjonen (mållesjonen) måles.

5. HER2+ sykdom med bekreftet ER-status, PR-status, HER2-status, PIK3CA-mutasjon (svulst), Ki-67-verdi på kjernebiopsi (mållesjon). HER2-positiv er definert i henhold til gjeldende ASCO/CAP-retningslinjer. PIK3CA må testes på lokalt nivå.
6. Alder ≥ 18 år, kvinner og menn.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1.
8. Normal hjertefunksjon må bekreftes ved EKG og hjerteultralyd (LVEF eller forkortingsfraksjon) innen 3 måneder før randomisering. Resultater for LVEF må være over 55%.

9. Laboratoriekrav:

   Hematologi

   • Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5/nL
   • Blodplater ≥ 100/nL og
   • Hemoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunksjon
   • Totalt bilirubin < øvre normalgrense (ØNG) unntatt for pasienter med Gilberts syndrom som kun kan inkluderes hvis totalt bilirubin er ≤ 3,0 × ØNG eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ØNG
   • AST og ALT ≤ 1,5× ØNG og
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5× ØNG

   Glukosemetabolisme:

   • Glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 6,5 %
   • Fastende plasmaglukose (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

10. Stadiearbeid i henhold til landsretningslinjer før randomisering inkludert:

    • Bilateralt mammografi og/eller bryst-MRI i kombinasjon med brystultralyd. Unntak: Hos menn der MRI er medisinsk ikke indikert er brystultralyd tilstrekkelig.

11. Pasienter må være villige og i stand til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre studiefremgangsmåter.
12. For kvinner i fruktbar alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuell samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor: Kvinner må forbli avholdende eller bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en sviktprosent på 1 % per år under behandlingsperioden og i minst 60 dager etter siste dose av studibehandling. Basert på lokal forskrivningsinformasjon for fulvestrant, kan pasienter bli rådet til å bruke et effektivt prevensjonsmiddel i opptil 2 år etter siste dose fulvestrant. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
13. En kvinne anses å være i fruktbar alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausalt tilstand (12 sammenhengende måneder med amenoré uten identifisert annen årsak enn menopause), og ikke er permanent infertile på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller annen årsak som fastsatt av forskeren (f.eks. Müller-agense). Definisjonen av fruktbar alder kan tilpasses for å være i samsvar med lokale retningslinjer eller forskrifter. Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en sviktprosent på 1 % per år inkluderer bilateral tubeligerasjon, mannlig sterilisering og kobberspiral. Påliteligheten til seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermal eller postovulasjonsmetoder) og uttrekking er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis nødvendig i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente akseptable prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten til avholdenhet beskrives i det lokale informerte samtykkeskjemaet.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter vil være ukvalifisert for studie deltagelse hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Pasienter med HER2-negativ brystkreft.
2. Inflammatorisk brystkreft.
3. Pasienter med definitiv klinisk eller radiologisk bevis på stadium IV kreft eller bilateral brystkreft eller invasiv brystkreft.
4. Eksisjonsbiopsi eller lumpektomi og/eller aksillær lymfeknutedisseksjon og/eller vokterlymfeknutebiopsi utført før studieopptak (biopsi av klinisk involvert lymfeknute er berettiget).

5. Tidligere kjemoterapi eller endokrin terapi eller stråleterapi før studieopptak med følgende unntak:

   • Hvis medisinsk indikert, er oppstart av hormonell erstatningsterapi (HRT) opptil 28 dager før randomisering og bruk av etablerte fertilitetsbevaringsmetoder (inkludert Gn) hos unge pasienter interessert i påfølgende svangerskap tillatt.

6. Pasienter med en historie av enhver behandlet malignitet og/eller pågående onkologisk behandling er ukvalifisert, unntatt cervikalkreft in situ, og basalcelle eller spinocellulært karsinom i huden. Dette gjelder også pasienter som har høy risiko for at onkologisk behandling er indikert under studieterapi.
7. Kjent overfølsomhetsreaksjon mot en av forbindelsene eller stoffene, og/eller museproteiner, og/eller rekombinant human hyaluronidase brukt i denne protokollen.
8. Pasienter med en etablert diagnose av diabetes mellitus type I eller ukontrollert type II basert på FPG og HbA1c (se Inklusjonskriterium nr. 10).
9. Type II diabetes som krever pågående systemisk behandling ved studieopptak eller noen historie av Type 1 diabetes.
10. Pasienter som er kjent for HIV-infeksjon hvis noe av følgende gjelder: CD4+-antallet er mindre enn 350 celler/uL eller det har vært en opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før start av studibehandling. Pasienter som er kjent for å ha HIV-infeksjon som mottar immunosuppressive terapier og det er en potensiell legemiddelinteraksjon (DDI) med noen av studibehandlingene.
11. Klinisk signifikant og aktiv leversykdom, for eksempel skleroserende kolangitt, aktiv viral hepatitt B eller C-infeksjon, eller autoimmun leversykdom.
12. Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, og aktiv tarminflammasjon (f.eks. divertikulitt).
13. Pasienter med enhver samtidig øyelidelse eller intraokulær tilstand, unntatt basiskatarakt, som krever medisinsk eller kirurgisk intervensjon under studieperioden for å forhindre eller behandle synstap. I tillegg, pasienter med aktiv uveitt eller vitritt, historie med uveitt, eller aktiv infeksiøs prosess i øyet.
14. Pasienter med tidligere eller nåværende dokumentert pneumonitt/interstitiell lungesykdom, unntatt hvis forskeren fastslår at den er ikke-aktiv og ikke krever kortikosteroidbehandling.
15. Kjent eller mistenkt kongestiv hjerteinsuffisiens (>NYHA I) og/eller koronar hjerte sykdom, angina pectoris som krever antianginøs medisin, tidligere historie med myocardieinfarkt, bevis på transmuralt infarkt på EKG, ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (dvs. blodtrykk>160/90 mm Hg under behandling med tre antihypertensive legemidler), rytmeavvik som krever permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom.
16. Skadet hud på planlagt sted for subkutane (SC) injeksjoner (lår).
17. Pasienter som kan ha hatt en nylig episode av tromboembolisme og fortsatt prøver å optimalisere antikoagulasjonsdosen og/eller ikke har normalisert INR.

18. Samtidig behandling med:

    • Systemiske kroniske kortikosteroider < 2 uker før start av studibehandling eller ikke har kommet seg fra bivirkninger av slik behandling. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topikal påføring (f.eks. for utslett), inhalerte spray (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære). Unntatt hvis kroniske kortikosteroider startet >6 måneder før studieopptak og i lav dose (10 mg eller mindre metylprednisolon eller ekvivalent).
    • Kjønns hormoner. Tidligere behandling må stoppes før randomisering.
    • Andre eksperimentelle legemidler eller enhver annen antikreftterapi.
19. Deltakelse i en annen klinisk studie med noen undersøkelses legemidler, ikke markedsført legemiddel innen 30 dager før studieopptak.
20. Kvinnelige pasienter: graviditet eller amming ved randomisering.
21. Historie med signifikante nevrologiske eller psykiske lidelser inkludert psykotiske lidelser, demens eller anfall som vil forhindre forståelse og givning av informert samtykke.
22. Enhver tilstand som, etter forskerens mening, vil forstyrre evaluering av studibehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.
23. Gravid, ammende eller som har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 60 dager etter siste dose av studibehandling. Kvinner i fruktbar alder (inkludert de som har hatt tubeligerasjon) må ha et negativt serum graviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studibehandling.