Multicentrická, jednoramenná průzkumná klinická studie fáze I (hodnocení bezpečnosti a účinnosti) plně lidské injekce chimérického antigenního receptoru T-buněk BAFF-R u relabovaného/refrakterního BAFF-R-pozitivního B-buněčného lymfomu

Kriteria zařazení:

1. Recidivující a refrakterní (R/R) BAFF-R-pozitivní B-buněčný lymfom: Diagnóza B-buněčného lymfomu musí být potvrzena v souladu s NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (verze 1.2020) (NCCN: National Comprehensive Cancer Network). Exprese BAFF-R na nádorových buňkách musí být detekována průtokovou cytometrií (u pacientů, u nichž není aktuální klinické odběrování proveditelné, jsou přijatelné výsledky testů získané do 90 dnů před podepsáním informovaného souhlasu). Výzkumníci rozhodnou, zda přijmout výsledky testů z externích nemocnic a zda je pacient způsobilý k zařazení. V souladu s Luganskou klasifikací z roku 2014 musí mít pacienti s B-buněčným lymfomem alespoň jedno měřitelné ložisko s nejdelším průměrem ≥ 1,5 cm nebo postižení kostní dřeně potvrzené průtokovou cytometrií kostní dřeně. Pacienti, kteří podstoupili terapii cílenou na CD19, jsou také způsobilí k zařazení, včetně těch, kteří podstoupili:

1. : Recidivující a refrakterní (R/R) lymfom z plášťových buněk (MCL): Histologicky potvrzený MCL; Recidiva nebo refrakternost po alespoň 2 liniích předchozí léčby (včetně anti-CD20 monoklonální protilátky a inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy [BTKi]).
2. : Recidivující a refrakterní (R/R) chronická lymfocytární leukémie (CLL): Histologicky potvrzená CLL; Pacienti, kteří podstoupili alespoň imunochemoterapii a jsou refrakterní na inhibitory BTK i inhibitory B-buněčného lymfomu 2 (BCL2).
3. : Recidivující a refrakterní (R/R) difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL): Histologicky potvrzený DLBCL; Pacienti, kteří podstoupili terapii založenou na antracyklinech a anti-CD20 monoklonální protilátce a celkem alespoň 2 linie léčby; nebo pacienti, kteří nedosáhli remise, došlo u nich k progresi nebo recidivě do 12 měsíců po počáteční standardní léčbě.
4. : Recidivující a refrakterní (R/R) folikulární lymfom (FL): Histologicky potvrzený FL (stupeň 1-3a); Pacienti, kteří podstoupili terapii obsahující anti-CD20 monoklonální protilátku a celkem alespoň 2 linie léčby; nebo pacienti, u nichž došlo k recidivě do 24 měsíců po počáteční léčbě.
5. : Recidivující a refrakterní (R/R) lymfom marginální zóny (MZL): Histologicky potvrzený MZL; Pacienti, kteří podstoupili terapii obsahující anti-CD20 monoklonální protilátku, celkem alespoň 2 linie léčby a následně recidivovali; nebo pacienti, u nichž došlo k recidivě do 24 měsíců po počáteční léčbě.
6. : Recidivující a refrakterní (R/R) Waldenströmova makroglobulinémie (WM): Histologicky potvrzená WM; Pacienti, kteří podstoupili terapii obsahující anti-CD20 monoklonální protilátku a terapii obsahující inhibitor BTK (mezi jinými léky) a celkem alespoň 2 linie léčby; nebo pacienti, u nichž došlo k recidivě do 24 měsíců po počáteční léčbě.

2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez omezení pohlaví. 3. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů. 4. Sérový celkový bilirubin ≤ 37,2 µmol/l (u pacientů s Gilbertovým syndromem: sérový celkový bilirubin ≤ 3,0 × horní hranice normy [ULN], přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN); odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] (vypočtená vzorcem CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73m²; alaninaminotransferáza [ALT] a aspartátaminotransferáza [AST] < 2,5 × horní hranice normy [ULN].

5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. 6. Frakce ejekce levé komory (LVEF) ≥ 50 % diagnostikovaná echokardiografií; saturace kyslíkem > 91 %.

7. Účastník a jeho manžel/manželka/partner musí souhlasit s používáním účinných bariérových nebo farmaceutických antikoncepčních metod od okamžiku podepsání informovaného souhlasu účastníkem až do jednoho roku po infuzi CAR-T buněk. U žen v reprodukčním věku musí být výsledky těhotenského testu ze séra nebo moči negativní během screeningového období.

8. Dobrovolná účast v této studii a podepsání informovaného souhlasu (ICF).

1. : Pacient plně chápe tuto studii, dobrovolně souhlasí s účastí a podepisuje informovaný souhlas (ICF).
2. : Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez omezení pohlaví.

Kriteria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou alergie na jakoukoli složku buněčného produktu.
2. Pacienti s akutní nemocí štěpu proti hostiteli (aGVHD) stupně II-IV podle Glucksbergových kritérií nebo se závažností stupně B-D podle indexu IBMTR; pacienti s akutní nebo chronickou nemocí štěpu proti hostiteli (cGVHD) vyžadující systémovou léčbu do 4 týdnů před zařazením.
3. Účastníci, kteří dostali injekci živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením.
4. Pacienti s onemocněními centrálního nervového systému (CNS) nesouvisejícími s postižením CNS lymfomem (např. mozkové aneurysma, epilepsie, cévní mozková příhoda, Alzheimerova choroba, psychiatrické poruchy atd.). Postižení CNS lymfomem nebo postižení gastrointestinálního traktu není kritériem vyloučení, ale způsobilost k zařazení určí výzkumník.
5. Pacienti s těžkými aktivními infekcemi (kromě nekomplikovaných infekcí močových cest a bakteriální faryngitidy) nebo ti, kteří v současnosti dostávají intravenózní antibiotickou terapii. Je však povolena profylaktická aplikace antibiotik, antivirotik a antimykotik.
6. Pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi.
7. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní na RNA viru hepatitidy C (HCV) v periferní krvi.
8. Pacienti s jinými získanými nebo vrozenými imunodeficitními onemocněními, včetně, ale ne omezeno na, pacienty pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); pacienti s hodnotou testu DNA cytomegaloviru (CMV) > 400 kopií/ml; pacienti s pozitivními výsledky testu na syfilis.
9. Pacienti se srdečním selháním klasifikovaným jako stupeň III nebo IV podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha II).
10. Pacienti s anamnézou jiných primárních malignit, s výjimkou následujících případů: Nemelanomový karcinom kůže (např. bazocelulární karcinom kůže) vyléčený resekcí; Vyléčený karcinom in situ (např. karcinom děložního čípku, močového měchýře, prsu atd.); Jiné primární malignity, u kterých nebyla detekována recidiva déle než 5 let po léčbě.
11. Pacienti s anamnézou transplantace solidních orgánů.
12. Pacienti s anamnézou autoimunitních onemocnění (převážně charakterizovaných abnormální buněčnou imunitou), stejně jako pacienti s imunodeficiencí nebo ti, kteří vyžadují imunosupresivní terapii.
13. Pacienti, kteří dostali experimentální léky z jiných intervenčních klinických studií do 3 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu (ICF).
14. Těhotné ženy nebo ženy, které kojí.
15. Pacienti s psychiatrickými poruchami, poruchami vědomí nebo onemocněními centrálního nervového systému (CNS).
16. Pacienti, u kterých se toxické účinky předchozí léčby nevyřešily na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 2 (podle NCI-CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie).
17. Užívání léků:Kortikosteroidy: Užívání kortikosteroidů v terapeutické dávce do 72 hodin před infuzí CAR-T buněk; je však povolena substituce kortikosteroidy ve fyziologické dávce (hydrokortizon < 12 mg/m²/den nebo jeho ekvivalentní dávka);Systémová protinádorová léčba: Selhání přerušení systémové protinádorové léčby alespoň na 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva před aferézou T buněk (s výjimkou inhibitorů BTK u pacientů s CLL); interval mezi aferézou T buněk a použitím inhibitorů imunitních kontrolních bodů je kratší než 3 poločasy léčiva.
18. Pacienti s aktivní plicní infekcí.
19. Pacienti s kontraindikacemi pro periferní krevní aferézu.
20. Pacienti, které výzkumník po pečlivém zvážení z jiných důvodů považuje za nevhodné pro účast v této studii.