Estudo Clínico Exploratório de Fase I Multicêntrico e de Braço Único (Avaliação de Segurança e Eficácia) da Injeção de Células T do Recetor de Antígeno Quimérico BAFF-R Totalmente Humano em Linfoma de Células B BAFF-R-Positivo Recidivante/Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Linfoma de células B positivo para BAFF-R recidivante e refratário (R/R): O diagnóstico de linfoma de células B deve ser confirmado de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica NCCN em Oncologia: Linfomas de Células B (Versão 1.2020) (NCCN: National Comprehensive Cancer Network). A expressão de BAFF-R nas células tumorais deve ser detetada por citometria de fluxo (para doentes em que a amostragem clínica atual não é viável, resultados de testes obtidos até 90 dias antes da assinatura do formulário de consentimento informado são aceitáveis). Os investigadores determinarão se aceitam resultados de testes de hospitais externos e se o doente é elegível para inscrição. De acordo com a Classificação de Lugano de 2014, os doentes com linfoma de células B devem ter pelo menos uma lesão mensurável com um diâmetro mais longo ≥ 1,5 cm, ou envolvimento da medula óssea confirmado por citometria de fluxo da medula óssea. Doentes que tenham recebido terapia direcionada a CD19 também são elegíveis para inscrição, incluindo aqueles que tenham sido submetidos a:

1. Linfoma do manto (MCL) recidivante e refratário (R/R): MCL confirmado histologicamente; recidivante ou refratário após pelo menos 2 linhas de tratamento prévio (incluindo anticorpo monoclonal anti-CD20 e inibidor da tirosina quinase de Bruton [BTKi]).
2. Leucemia linfocítica crónica (CLL) recidivante e refratária (R/R): CLL confirmada histologicamente; doentes que tenham recebido pelo menos imunoterapia e sejam refratários tanto a inibidores de BTK como a inibidores do linfoma de células B 2 (BCL2).
3. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) recidivante e refratário (R/R): DLBCL confirmado histologicamente; doentes que tenham recebido terapia baseada em antraciclina e terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20, e tenham sido submetidos a pelo menos 2 linhas de tratamento no total; ou doentes que não tenham alcançado remissão, progredido ou recidivado dentro de 12 meses após o tratamento padrão inicial.
4. Linfoma folicular (FL) recidivante e refratário (R/R): FL confirmado histologicamente (Grau 1-3a); doentes que tenham recebido terapia contendo anticorpo monoclonal anti-CD20 e tenham sido submetidos a pelo menos 2 linhas de tratamento no total; ou doentes que recidivaram dentro de 24 meses após o tratamento inicial.
5. Linfoma da zona marginal (MZL) recidivante e refratário (R/R): MZL confirmado histologicamente; doentes que tenham recebido terapia contendo anticorpo monoclonal anti-CD20, tenham sido submetidos a pelo menos 2 linhas de tratamento no total e tenham recidivado posteriormente; ou doentes que recidivaram dentro de 24 meses após o tratamento inicial.
6. Macroglobulinemia de Waldenström (WM) recidivante e refratária (R/R): WM confirmada histologicamente; doentes que tenham recebido terapia contendo anticorpo monoclonal anti-CD20 e terapia contendo inibidor de BTK (entre outros medicamentos), e tenham sido submetidos a pelo menos 2 linhas de tratamento no total; ou doentes que recidivaram dentro de 24 meses após o tratamento inicial.

2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, sem restrição de género. 3. Tempo de sobrevida esperado ≥ 12 semanas. 4. Bilirrubina total sérica ≤ 37,2 µmol/L (para doentes com síndrome de Gilbert: bilirrubina total sérica ≤ 3,0 × limite superior do normal [ULN], bilirrubina direta ≤ 1,5 × ULN); taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] (calculada pela fórmula CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73m²; alanina aminotransferase [ALT] e aspartato aminotransferase [AST] < 2,5 × limite superior do normal [ULN].

5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. 6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% diagnosticada por ecocardiografia; saturação de oxigénio > 91%.

7. O participante e o seu cônjuge/parceiro devem concordar em utilizar métodos contracetivos de barreira ou farmacêuticos eficazes desde o momento em que o participante assina o formulário de consentimento informado até um ano após a infusão de células CAR-T. Para participantes do sexo feminino com potencial de engravidar, os resultados do teste de gravidez no soro ou urina devem ser negativos durante o período de rastreio.

8. Participar voluntariamente neste ensaio e assinar o Formulário de Consentimento Informado (ICF).

1. : O doente tem uma compreensão completa deste estudo, concorda voluntariamente em participar e assina o Formulário de Consentimento Informado (ICF).
2. : Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, sem restrição de género.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com histórico de alergia a qualquer componente do produto celular.
2. Doentes com doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (aGVHD) classificada como Grau II-IV de acordo com os critérios de Glucksberg, ou com gravidade classificada como Grau B-D de acordo com o índice IBMTR; doentes com doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ou crónica (cGVHD) que requer tratamento sistémico dentro de 4 semanas antes da inscrição.
3. Participantes que receberam uma injeção de vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição.
4. Doentes com doenças do sistema nervoso central (SNC) não relacionadas com envolvimento do sistema nervoso central por linfoma (ex: aneurisma cerebral, epilepsia, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, distúrbios psiquiátricos, etc.). O envolvimento do sistema nervoso central ou do trato gastrointestinal por linfoma não é um critério de exclusão, mas a elegibilidade para inscrição será determinada pelo investigador.
5. Doentes com infeções ativas graves (exceto infeções urinárias não complicadas e faringite bacteriana), ou aqueles que estão atualmente a receber terapia antibiótica intravenosa. No entanto, é permitido o uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos.
6. Doentes que são positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou positivos para o vírus da hepatite B (HBV) DNA no sangue periférico.
7. Doentes que são positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e positivos para o vírus da hepatite C (HCV) RNA no sangue periférico.
8. Doentes com outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, incluindo mas não limitadas a positivos para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV); doentes com valor de teste de DNA do citomegalovírus (CMV) > 400 cópias/mL; doentes com resultados de teste de sífilis positivos.
9. Doentes com insuficiência cardíaca classificada como Grau III ou IV de acordo com a Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA) (ver Anexo II).
10. Doentes com histórico de outras neoplasias primárias, exceto nos seguintes casos:Cancro de pele não melanoma (ex: carcinoma basocelular da pele) curado por ressecção;Carcinoma in situ curado (ex: cancro do colo do útero, cancro da bexiga, cancro da mama, etc.);Outras neoplasias primárias sem recorrência detetada por mais de 5 anos após o tratamento.
11. Doentes com histórico de transplante de órgãos sólidos.
12. Doentes com histórico de doenças autoimunes (predominantemente caracterizadas por imunidade celular anormal), bem como doentes com imunodeficiência ou aqueles que requerem terapia imunossupressora.
13. Doentes que receberam medicamentos em investigação de outros ensaios clínicos intervencionais dentro de 3 meses antes da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (ICF).
14. Mulheres grávidas ou mulheres que estão a amamentar.
15. Doentes com distúrbios psiquiátricos, perturbações da consciência ou doenças do sistema nervoso central (SNC).
16. Doentes cujos efeitos tóxicos do tratamento prévio não tenham resolvido para os valores basais ou ≤ Grau 2 (por NCI-CTCAE Versão 5.0, alopecia excluída).
17. Uso de medicação:Corticosteroides: Uso de corticosteroides em dose terapêutica dentro de 72 horas antes da infusão de células CAR-T; no entanto, é permitida a substituição com corticosteroides em dose fisiológica (hidrocortisona < 12 mg/m²/dia ou dose equivalente);Terapia antineoplásica sistémica: Falha em interromper a terapia antineoplásica sistémica pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas do fármaco antes da aférese de células T (exceto para inibidores de BTK em doentes com CLL); o intervalo entre a aférese de células T e o uso de inibidores de pontos de controlo imunológico é inferior a 3 meias-vidas do fármaco.
18. Doentes com infeções pulmonares ativas.
19. Doentes com contraindicações para aférese de sangue periférico.
20. Doentes considerados inadequados para participação neste ensaio pelo investigador após consideração cuidadosa por outras razões.