Studio clinico di Fase I esplorativo, in monobrachio e multicentrico (valutazione di sicurezza ed efficacia) dell'iniezione di cellule T con recettore chimerico dell'antigene BAFF-R completamente umano nel linfoma a cellule B recidivante/refrattario BAFF-R-positivo

Criteri di inclusione:

1. Linfoma a cellule B positivo per BAFF-R recidivante e refrattario (R/R): La diagnosi di linfoma a cellule B deve essere confermata in conformità con le Linee guida per la pratica clinica NCCN in Oncologia: Linfomi a cellule B (Versione 1.2020) (NCCN: National Comprehensive Cancer Network). L'espressione di BAFF-R sulle cellule tumorali deve essere rilevata mediante citometria a flusso (per i pazienti in cui il campionamento clinico attuale non è fattibile, sono accettabili i risultati dei test ottenuti entro 90 giorni prima della firma del modulo di consenso informato). Gli investigatori determineranno se accettare i risultati dei test provenienti da ospedali esterni e se il paziente è idoneo per l'arruolamento. In conformità con la Classificazione di Lugano 2014, i pazienti con linfoma a cellule B devono avere almeno una lesione misurabile con un diametro maggiore ≥ 1,5 cm, o un coinvolgimento del midollo osseo confermato da citometria a flusso del midollo osseo. Sono anche idonei per l'arruolamento i pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata a CD19, inclusi coloro che hanno subito:

1. : Linfoma mantellare (MCL) recidivante e refrattario (R/R): MCL confermato istologicamente; Recidivante o refrattario dopo almeno 2 linee di trattamento precedente (incluso anticorpo monoclonale anti-CD20 e inibitore della tirosin-chinasi di Bruton [BTKi]).
2. : Leucemia linfatica cronica (CLL) recidivante e refrattaria (R/R): CLL confermata istologicamente; Pazienti che hanno ricevuto almeno immunochemioterapia e sono refrattari sia agli inibitori di BTK che agli inibitori del linfoma a cellule B 2 (BCL2).
3. : Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante e refrattario (R/R): DLBCL confermato istologicamente; Pazienti che hanno ricevuto terapia a base di antracicline e terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20, e che hanno subito almeno 2 linee di trattamento in totale; o pazienti che non hanno raggiunto la remissione, hanno progredito o sono recidivati entro 12 mesi dopo il trattamento standard iniziale.
4. : Linfoma follicolare (FL) recidivante e refrattario (R/R): FL confermato istologicamente (Grado 1-3a); Pazienti che hanno ricevuto una terapia contenente anticorpo monoclonale anti-CD20 e hanno subito almeno 2 linee di trattamento in totale; o pazienti recidivati entro 24 mesi dopo il trattamento iniziale.
5. : Linfoma della zona marginale (MZL) recidivante e refrattario (R/R): MZL confermato istologicamente; Pazienti che hanno ricevuto una terapia contenente anticorpo monoclonale anti-CD20, hanno subito almeno 2 linee di trattamento in totale e sono poi recidivati; o pazienti recidivati entro 24 mesi dopo il trattamento iniziale.
6. : Macroglobulinemia di Waldenström (WM) recidivante e refrattaria (R/R): WM confermata istologicamente; Pazienti che hanno ricevuto una terapia contenente anticorpo monoclonale anti-CD20 e una terapia contenente inibitore di BTK (tra altri farmaci), e hanno subito almeno 2 linee di trattamento in totale; o pazienti recidivati entro 24 mesi dopo il trattamento iniziale.

2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, senza restrizioni di genere. 3. Sopravvivenza prevista ≥ 12 settimane. 4. Bilirubina totale sierica ≤ 37,2 µmol/L (per pazienti con sindrome di Gilbert: bilirubina totale sierica ≤ 3,0 × limite superiore del normale [ULN], bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN); velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] (calcolata con la formula CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73m²; alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST] < 2,5 × limite superiore del normale [ULN].

5. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1. 6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come diagnosticato da ecocardiografia; saturazione di ossigeno > 91%.

7. Il partecipante e il suo coniuge/partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi barriera o farmacologici efficaci dal momento in cui il partecipante firma il modulo di consenso informato fino a un anno dopo l'infusione delle cellule CAR-T. Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile, i risultati del test di gravidanza su siero o urina devono essere negativi durante il periodo di screening.

8. Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il Modulo di Consenso Informato (ICF).

1. ： Il paziente ha una piena comprensione di questo studio, accetta volontariamente di partecipare e firma il Modulo di Consenso Informato (ICF).
2. ： Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, senza restrizioni di genere.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di allergia a qualsiasi componente del prodotto cellulare.
2. Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite acuta (aGVHD) classificata come Grado II-IV secondo i criteri di Glucksberg, o con gravità classificata come Grado B-D secondo l'indice IBMTR; pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica (cGVHD) che richiede un trattamento sistemico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
3. Partecipanti che hanno ricevuto un'iniezione di vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
4. Pazienti con malattie del sistema nervoso centrale (SNC) non correlate al coinvolgimento del SNC del linfoma (es. aneurisma cerebrale, epilessia, ictus, malattia di Alzheimer, disturbi psichiatrici, ecc.). Il coinvolgimento del SNC o del tratto gastrointestinale da linfoma non è un criterio di esclusione, ma l'idoneità per l'arruolamento sarà determinata dall'investigatore.
5. Pazienti con infezioni attive gravi (eccetto infezioni del tratto urinario non complicate e faringite batterica), o quelli che attualmente ricevono una terapia antibiotica endovenosa. Tuttavia, è consentito l'uso profilattico di antibiotici, antivirali e antifungini.
6. Pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o positivi al DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico.
7. Pazienti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e positivi all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico.
8. Pazienti con altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, inclusi ma non limitati a quelli positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); pazienti con valore del test del DNA del citomegalovirus (CMV) > 400 copie/mL; pazienti con risultati positivi al test della sifilide.
9. Pazienti con insufficienza cardiaca classificata come Grado III o IV secondo la Classificazione Funzionale della New York Heart Association (NYHA) (vedi Appendice II).
10. Pazienti con una storia di altri tumori primari, eccetto i seguenti casi: Cancro della pelle non melanoma (es. carcinoma basocellulare della pelle) curato mediante resezione; Carcinoma in situ curato (es. cancro cervicale, cancro della vescica, cancro al seno, ecc.); Altri tumori primari senza recidiva rilevata per più di 5 anni dopo il trattamento.
11. Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi.
12. Pazienti con una storia di malattie autoimmuni (principalmente caratterizzate da immunità cellulare anormale), così come pazienti con immunodeficienza o quelli che richiedono una terapia immunosoppressiva.
13. Pazienti che hanno ricevuto farmaci sperimentali da altri studi clinici interventistici entro 3 mesi prima della firma del Modulo di Consenso Informato (ICF).
14. Donne in gravidanza o donne che allattano.
15. Pazienti con disturbi psichiatrici, disturbi della coscienza o malattie del sistema nervoso centrale (SNC).
16. Pazienti i cui effetti tossici del trattamento precedente non si sono risolti al livello basale o ≤ Grado 2 (secondo NCI-CTCAE Versione 5.0, esclusa l'alopecia).
17. Uso di farmaci: Corticosteroidi: Uso di corticosteroidi a dosi terapeutiche entro 72 ore prima dell'infusione delle cellule CAR-T; tuttavia, è consentita la sostituzione con corticosteroidi a dosi fisiologiche (idrocortisone < 12 mg/m²/giorno o la sua dose equivalente); Terapia antineoplastica sistemica: Mancata interruzione della terapia antineoplastica sistemica per almeno 2 settimane o 5 emivite del farmaco prima dell'aferesi delle cellule T (eccetto per gli inibitori di BTK nei pazienti con CLL); l'intervallo tra l'aferesi delle cellule T e l'uso di inibitori dei checkpoint immunitari è inferiore a 3 emivite del farmaco.
18. Pazienti con infezioni polmonari attive.
19. Pazienti con controindicazioni all'aferesi del sangue periferico.
20. Pazienti ritenuti non idonei per partecipare a questo studio dall'investigatore dopo attenta considerazione per altri motivi.