Estudio Clínico Exploratorio de Fase I, Multicéntrico y de Brazo Único (Evaluación de Seguridad y Eficacia) de la Inyección de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico BAFF-R Totalmente Humano en Linfoma de Células B BAFF-R Positivo Recaído/Refractario
Estudio Clínico Exploratorio de Fase I, Multicéntrico y de Un Solo Brazo, sobre la Seguridad y Eficacia de la Inyección de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico BAFF-R Completamente Humano en Participantes con Linfoma de Células B BAFF-R Positivo Recaído/Refractario
El objetivo de este estudio es analizar la seguridad de la inyección de células T con receptor de antígeno quimérico BAFF-R (BAFF-R CAR-T) en participantes con linfoma de células B BAFF-R positivo recidivante/refractario y explorar la dosis máxima tolerada (DMT).
El objetivo secundario de este estudio es explorar la eficacia de BAFF-R CAR-T en participantes con linfoma de células B BAFF-R positivo recidivante/refractario.
El estudio también tiene como objetivo explorar las características farmacocinéticas de BAFF-R CAR-T in vivo y el impacto de BAFF-R CAR-T en los subconjuntos de linfocitos in vivo.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio clínico de escalada de dosis iniciado por un investigador. Sus objetivos principales son evaluar la seguridad de BAFF-R CAR-T en participantes con linfoma de células B positivo para BAFF-R recidivante/refractario y explorar la Dosis Máxima Tolerada (MTD) de BAFF-R CAR-T para esta población de pacientes. Además, el estudio investigará la eficacia y las características farmacocinéticas de BAFF-R CAR-T en estos participantes.
Para evaluar la seguridad y el rango de dosis preliminar de BAFF-R CAR-T en participantes con linfoma de células B positivo para BAFF-R recidivante/refractario, los grupos de dosis de este ensayo son los siguientes: Grupo de Dosis 1: 1 × 10⁶ Células T CAR⁺/kg, Grupo de Dosis 2: 2 × 10⁶ Células T CAR⁺/kg, Grupo de Dosis 3: 3 × 10⁶ Células T CAR⁺/kg. El diseño de dosis de este estudio se refiere al diseño de escalada de dosis "3+3" para el primer ensayo en humanos (FIH) de nuevos fármacos.
Para cada grupo de dosis, debe haber un intervalo de 14 días después de que el primer participante complete la infusión de BAFF-R CAR-T antes de que los participantes posteriores puedan recibir la infusión de BAFF-R CAR-T.
Si ocurren 2 casos de Toxicidad Limitante de la Dosis (DLT) en el grupo de Dosis 1, los investigadores decidirán si explorar un grupo de dosis más bajo.
Después de la finalización de la fase de escalada de dosis, se tomará una decisión sobre si proceder con la fase de expansión de dosis y la determinación de la dosis para esta fase basándose en datos de seguridad y farmacocinéticos (PK).
En la fase de expansión de dosis, después de la finalización de la fase de escalada de dosis, los investigadores primero identificarán el grupo de dosis óptimo basándose en los datos disponibles, incluyendo datos de eficacia preliminar y/o datos de PK. Posteriormente, se podrán inscribir participantes adicionales para recibir la infusión celular hasta que el tamaño de la muestra alcance 20 casos. Esto es para evaluar aún más la tolerabilidad, seguridad y eficacia de la inyección de células BAFF-R CAR-T.
El proceso del estudio incluye el período de selección, período de aféresis, período de línea base y acondicionamiento quimioterapéutico, período de infusión de BAFF-R CAR-T y período de seguimiento posterior a la infusión para seguridad y eficacia.
Después de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF), los participantes se someten a exámenes de selección. Aquellos que cumplen con los criterios de inscripción reciben aféresis de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), que se utiliza para la preparación de BAFF-R CAR-T. La preparación celular tarda de 15 a 25 días. Los participantes reciben acondicionamiento de linfodepleción de 4 a 2 días antes de la infusión de BAFF-R CAR-T (Día 0) y completan la evaluación basal. BAFF-R CAR-T se administra mediante infusión intravenosa como una dosis única. Después de la infusión de BAFF-R CAR-T, se realiza seguimiento para seguridad y eficacia. El contenido del seguimiento incluye exámenes físicos, monitoreo de signos vitales, pruebas de laboratorio, exámenes de imagen y evaluación de la eficacia del tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Shuhua Yi,Dr
- Número de teléfono: 86-22-23608109
- Correo electrónico: yishuhua@ihcams.ac.cn
Ubicaciones de estudio
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Tianjin Municipality
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Tianjin, Tianjin Municipality, Porcelana, 300020
- Reclutamiento
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital ,Chinese Academy of Medical Sciences
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Contacto:
- Yuting Yan
- Número de teléfono: 13820706239
- Correo electrónico: yanyuting@ihcams.ac.cn
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
1. Linfoma de células B positivo para BAFF-R recidivante y refractario (R/R): El diagnóstico de linfoma de células B debe confirmarse de acuerdo con las Guías de Práctica Clínica en Oncología del NCCN: Linfomas de Células B (Versión 1.2020) (NCCN: Red Nacional Integral del Cáncer). La expresión de BAFF-R en las células tumorales debe detectarse mediante citometría de flujo (para pacientes en los que no sea factible el muestreo clínico actual, se aceptan resultados de pruebas obtenidos dentro de los 90 días previos a la firma del formulario de consentimiento informado). Los investigadores determinarán si aceptan resultados de pruebas de hospitales externos y si el paciente es elegible para la inscripción. De acuerdo con la Clasificación de Lugano 2014, los pacientes con linfoma de células B deben tener al menos una lesión medible con un diámetro mayor ≥ 1,5 cm, o afectación de la médula ósea confirmada por citometría de flujo de médula ósea. Los pacientes que han recibido terapia dirigida a CD19 también son elegibles para la inscripción, incluidos aquellos que han sido sometidos a:
- : Linfoma del manto (MCL) recidivante y refractario (R/R): MCL confirmado histológicamente; recidivante o refractario después de al menos 2 líneas de tratamiento previo (incluyendo anticuerpo monoclonal anti-CD20 e inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton [BTKi]).
- : Leucemia linfocítica crónica (CLL) recidivante y refractaria (R/R): CLL confirmada histológicamente; pacientes que han recibido al menos inmunoquimioterapia y son refractarios tanto a inhibidores de BTK como a inhibidores de linfoma de células B 2 (BCL2).
- : Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante y refractario (R/R): DLBCL confirmado histológicamente; pacientes que han recibido terapia basada en antraciclinas y terapia con anticuerpo monoclonal anti-CD20, y han sido sometidos a al menos 2 líneas de tratamiento en total; o pacientes que no lograron alcanzar la remisión, progresaron o recidivaron dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento estándar inicial.
- : Linfoma folicular (FL) recidivante y refractario (R/R): FL confirmado histológicamente (Grado 1-3a); pacientes que han recibido terapia que contiene anticuerpo monoclonal anti-CD20 y han sido sometidos a al menos 2 líneas de tratamiento en total; o pacientes que recidivaron dentro de los 24 meses posteriores al tratamiento inicial.
- : Linfoma de la zona marginal (MZL) recidivante y refractario (R/R): MZL confirmado histológicamente; pacientes que han recibido terapia que contiene anticuerpo monoclonal anti-CD20, han sido sometidos a al menos 2 líneas de tratamiento en total y recidivaron posteriormente; o pacientes que recidivaron dentro de los 24 meses posteriores al tratamiento inicial.
- : Macroglobulinemia de Waldenström (WM) recidivante y refractaria (R/R): WM confirmada histológicamente; pacientes que han recibido terapia que contiene anticuerpo monoclonal anti-CD20 y terapia que contiene inhibidor de BTK (entre otros medicamentos), y han sido sometidos a al menos 2 líneas de tratamiento en total; o pacientes que recidivaron dentro de los 24 meses posteriores al tratamiento inicial.
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, sin restricción de género.
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.
4. Bilirrubina total sérica ≤ 37,2 µmol/L (para pacientes con síndrome de Gilbert: bilirrubina total sérica ≤ 3,0 × límite superior normal [LSN], bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN); tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] (calculada por la fórmula CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73m²; alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST] < 2,5 × límite superior normal [LSN].
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% diagnosticada por ecocardiografía; saturación de oxígeno > 91%.
7. El participante y su cónyuge/pareja deben acordar utilizar métodos anticonceptivos de barrera o farmacológicos efectivos desde el momento en que el participante firma el formulario de consentimiento informado hasta un año después de la infusión de células CAR-T. Para participantes femeninas en edad fértil, los resultados de la prueba de embarazo en suero u orina deben ser negativos durante el período de cribado.
8. Participar voluntariamente en este ensayo y firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI).
- : El paciente tiene una comprensión completa de este estudio, acepta participar voluntariamente y firma el Formulario de Consentimiento Informado (FCI).
- : Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, sin restricción de género.
Criterios de exclusión:
- Pacientes con antecedentes de alergia a cualquier componente del producto celular.
- Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICHa) clasificada como Grado II-IV según los criterios de Glucksberg, o con gravedad clasificada como Grado B-D según el índice IBMTR; pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica (EICHc) que requieran tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
- Participantes que han recibido una inyección de vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
- Pacientes con enfermedades del sistema nervioso central (SNC) no relacionadas con la afectación del SNC por linfoma (por ejemplo, aneurisma cerebral, epilepsia, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, trastornos psiquiátricos, etc.). La afectación del SNC por linfoma o la afectación del tracto gastrointestinal no es un criterio de exclusión, pero la elegibilidad para la inscripción será determinada por el investigador.
- Pacientes con infecciones activas graves (excepto infecciones urinarias no complicadas y faringitis bacteriana), o aquellos que actualmente reciben terapia antibiótica intravenosa. Sin embargo, se permite el uso profiláctico de antibióticos, antivirales y antifúngicos.
- Pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o positivos para el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica.
- Pacientes que son positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) y positivos para el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica.
- Pacientes con otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, incluyendo pero no limitado a aquellos positivos para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); pacientes con valor de prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) > 400 copias/mL; pacientes con resultados positivos en la prueba de sífilis.
- Pacientes con insuficiencia cardíaca clasificada como Grado III o IV según la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) (ver Apéndice II).
- Pacientes con antecedentes de otras neoplasias primarias, excepto en los siguientes casos: Cáncer de piel no melanoma (por ejemplo, carcinoma de células basales de la piel) curado por resección; Carcinoma in situ curado (por ejemplo, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de mama, etc.); Otras neoplasias primarias sin detección de recurrencia durante más de 5 años después del tratamiento.
- Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
- Pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes (principalmente caracterizadas por inmunidad celular anormal), así como pacientes con inmunodeficiencia o aquellos que requieren terapia inmunosupresora.
- Pacientes que recibieron fármacos en investigación de otros ensayos clínicos intervencionistas dentro de los 3 meses previos a la firma del Formulario de Consentimiento Informado (FCI).
- Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando.
- Pacientes con trastornos psiquiátricos, alteraciones de la conciencia o enfermedades del sistema nervioso central (SNC).
- Pacientes cuyos efectos tóxicos del tratamiento previo no se han resuelto hasta la línea base o ≤ Grado 2 (según NCI-CTCAE Versión 5.0, excluyendo alopecia).
- Uso de medicamentos: Corticosteroides: Uso de corticosteroides en dosis terapéuticas dentro de las 72 horas previas a la infusión de células CAR-T; sin embargo, se permite el reemplazo de corticosteroides en dosis fisiológicas (hidrocortisona < 12 mg/m²/día o su dosis equivalente); Terapia antineoplásica sistémica: No haber interrumpido la terapia antineoplásica sistémica durante al menos 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco antes de la aféresis de células T (excepto para inhibidores de BTK en pacientes con CLL); el intervalo entre la aféresis de células T y el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario es menor de 3 vidas medias del fármaco.
- Pacientes con infecciones pulmonares activas.
- Pacientes con contraindicaciones para la aféresis de sangre periférica.
- Pacientes considerados no aptos para participar en este ensayo por el investigador después de una cuidadosa consideración por otras razones.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: BAFF-R CAR-T para el tratamiento del linfoma de células B recidivante y refractario positivo para BAFF-R
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Los participantes elegibles deben recibir el acondicionamiento previo de 5 a 3 días antes de la infusión de células CAR-T. El régimen de acondicionamiento previo recomendado es fludarabina (30 mg/m²/día durante 3 días) y ciclofosfamida (300 mg/m²/día durante 3 días) (Flu/Cy). Treinta minutos antes de la infusión, se deben administrar medicamentos para prevenir reacciones alérgicas: 25 mg de clorhidrato de prometazina o 12,5 mg de difenhidramina, que pueden administrarse por inyección intramuscular o por vía oral. En la Fase 1, la terapia de mantenimiento biespecífica se dividirá en tres grupos de dosis, utilizando un diseño de escalada de dosis "3 + 3". En la Fase 2, se utilizará la Dosis Máxima Tolerada (DMT) identificada en la Fase 1, y el estudio se ampliará para incluir a 20 participantes. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la Seguridad de la Inyección de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico BAFF-R (BAFF-R CAR-T) en Sujetos con Linfoma de Células B BAFF-R-Positivo Recaído y Refractario, y Exploración de la Dosis Máxima Tolerada (DMT)
Periodo de tiempo: Día 28 después del tratamiento
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Se evaluaron las posibles reacciones adversas registradas en cada apartado.
La dosis más alta en la que menos de 2 de 6 sujetos (es decir, < 2/6) experimentaron Toxicidad Limitante de Dosis (DLT) (con al menos 6 sujetos en este grupo de dosis que recibieron la infusión de BAFF-R CAR-T y completaron el período de observación de DLT).
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Día 28 después del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasas de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Supervivencia libre de progresión (SLP)
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Tasa de remisión completa (TRC)
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Farmacocinética - Cmax
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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El nivel máximo de transgén en Tmax
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Recuento Absoluto Total de Células B (Células B CD19+)
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Evaluar la eficiencia global de depleción de células B por CAR-T
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Farmacocinética - Tmax
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Tiempo hasta el nivel máximo del transgén
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Farmacocinética - AUC0-28días
Periodo de tiempo: Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Área bajo la curva de células CAR T desde el tiempo cero hasta el día 28
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Día 28, Mes 2, Mes 3, Mes 6, Mes 12, Mes 24 después del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- IIT2025018
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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