Multizentrische, einarmige, explorative Phase-I-Studie (Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit) der vollständig humanen BAFF-R-Chimären-Antigen-Rezeptor-T-Zellen-Injektion bei rezidivierendem/refraktärem BAFF-R-positivem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Rezidiviertes und refraktäres (R/R) BAFF-R-positives B-Zell-Lymphom: Die Diagnose des B-Zell-Lymphoms muss gemäß den NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (Version 1.2020) (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) bestätigt werden. Die Expression von BAFF-R auf Tumorzellen muss durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden (für Patienten, bei denen eine aktuelle klinische Probennahme nicht möglich ist, sind Testergebnisse, die innerhalb von 90 Tagen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung erzielt wurden, akzeptabel). Die Prüfer werden entscheiden, ob Testergebnisse von externen Krankenhäusern akzeptiert werden und ob der Patient für die Aufnahme geeignet ist. Gemäß der Lugano-Klassifikation 2014 müssen B-Zell-Lymphom-Patienten mindestens eine messbare Läsion mit einem längsten Durchmesser ≥ 1,5 cm oder einen Knochenmarkbefall, der durch Knochenmark-Durchflusszytometrie bestätigt wurde, aufweisen. Patienten, die eine CD19-zielgerichtete Therapie erhalten haben, sind ebenfalls für die Aufnahme geeignet, einschließlich solcher, die folgendes durchlaufen haben:

1. : Rezidiviertes und refraktäres (R/R) Mantelzell-Lymphom (MCL): Histologisch bestätigtes MCL; Rezidiv oder Refraktärität nach mindestens 2 vorherigen Behandlungslinien (einschließlich Anti-CD20 monoklonaler Antikörper und Bruton's Tyrosinkinase-Inhibitor [BTKi]).
2. : Rezidiviertes und refraktäres (R/R) chronisch lymphatische Leukämie (CLL): Histologisch bestätigte CLL; Patienten, die mindestens eine Immunchemotherapie erhalten haben und sowohl auf BTK-Inhibitoren als auch auf B-Zell-Lymphom-2 (BCL2)-Inhibitoren refraktär sind.
3. : Rezidiviertes und refraktäres (R/R) diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): Histologisch bestätigtes DLBCL; Patienten, die eine Anthrazyklin-basierte Therapie und Anti-CD20 monoklonale Antikörpertherapie erhalten haben und insgesamt mindestens 2 Behandlungslinien durchlaufen haben; oder Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach der initialen Standardbehandlung keine Remission erreichten, fortschritten oder rezidivierten.
4. : Rezidiviertes und refraktäres (R/R) follikuläres Lymphom (FL): Histologisch bestätigtes FL (Grad 1-3a); Patienten, die eine Anti-CD20 monoklonale Antikörper enthaltende Therapie erhalten haben und insgesamt mindestens 2 Behandlungslinien durchlaufen haben; oder Patienten, die innerhalb von 24 Monaten nach der initialen Behandlung rezidivierten.
5. : Rezidiviertes und refraktäres (R/R) Marginalzonen-Lymphom (MZL): Histologisch bestätigtes MZL; Patienten, die eine Anti-CD20 monoklonale Antikörper enthaltende Therapie erhalten haben, insgesamt mindestens 2 Behandlungslinien durchlaufen haben und danach rezidivierten; oder Patienten, die innerhalb von 24 Monaten nach der initialen Behandlung rezidivierten.
6. : Rezidiviertes und refraktäres (R/R) Waldenström-Makroglobulinämie (WM): Histologisch bestätigte WM; Patienten, die eine Anti-CD20 monoklonale Antikörper enthaltende Therapie und BTK-Inhibitor enthaltende Therapie (unter anderem Medikamenten) erhalten haben und insgesamt mindestens 2 Behandlungslinien durchlaufen haben; oder Patienten, die innerhalb von 24 Monaten nach der initialen Behandlung rezidivierten.

2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, ohne Geschlechtsbeschränkung. 3. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen. 4. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 37,2 µmol/L (für Patienten mit Gilbert-Syndrom: Serum-Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × obere Normgrenze [ULN], direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] (berechnet nach CKD-EPI-Formel) ≥ 30 ml/min/1,73m²; Alanin-Aminotransferase [ALT] und Aspartat-Aminotransferase [AST] < 2,5 × obere Normgrenze [ULN].

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-1. 6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% laut Echokardiographie-Diagnose; Sauerstoffsättigung > 91%.

7. Der Teilnehmer und sein Ehepartner/Partner müssen zustimmen, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung durch den Teilnehmer bis ein Jahr nach der CAR-T-Zell-Infusion wirksame Barrieren- oder pharmazeutische Verhütungsmethoden zu verwenden. Für weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen die Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnisse während des Screening-Zeitraums negativ sein.

8. Freiwillige Teilnahme an dieser Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).

1. : Der Patient hat ein vollständiges Verständnis dieser Studie, stimmt freiwillig zur Teilnahme zu und unterzeichnet die Einwilligungserklärung (ICF).
2. : Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, ohne Geschlechtsbeschränkung.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer Allergiegeschichte gegen irgendeine Komponente des Zellprodukts.
2. Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (aGVHD), die nach den Glucksberg-Kriterien als Grad II-IV eingestuft ist, oder mit einem Schweregrad, der nach dem IBMTR-Index als Grad B-D eingestuft ist; Patienten mit akuter oder chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD), die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine systemische Behandlung erfordert.
3. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine Lebendimpfstoffinjektion erhalten haben.
4. Patienten mit Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), die nicht mit dem Lymphom-ZNS-Befall zusammenhängen (z.B. zerebrales Aneurysma, Epilepsie, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, psychiatrische Störungen usw.). Lymphom-ZNS-Befall oder gastrointestinaler Traktbefall ist kein Ausschlusskriterium, aber die Eignung für die Aufnahme wird vom Prüfer bestimmt.
5. Patienten mit schweren aktiven Infektionen (außer unkomplizierten Harnwegsinfektionen und bakterieller Pharyngitis) oder solche, die derzeit eine intravenöse Antibiotikatherapie erhalten. Allerdings ist die prophylaktische Anwendung von Antibiotika, antiviralen Medikamenten und Antimykotika erlaubt.
6. Patienten, die positiv auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positiv auf Hepatitis B-Virus (HBV) DNA im peripheren Blut sind.
7. Patienten, die positiv auf Hepatitis C-Virus (HCV) Antikörper und positiv auf Hepatitis C-Virus (HCV) RNA im peripheren Blut sind.
8. Patienten mit anderen erworbenen oder angeborenen Immundefizienzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf solche, die positiv auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) Antikörper sind; Patienten mit Zytomegalievirus (CMV) DNA-Testwert > 400 Kopien/mL; Patienten mit positiven Syphilis-Testergebnissen.
9. Patienten mit Herzinsuffizienz, die nach der New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassifikation als Grad III oder IV eingestuft ist (siehe Anhang II).
10. Patienten mit einer Geschichte anderer primärer Malignome, außer in folgenden Fällen: Nicht-Melanom-Hautkrebs (z.B. Basalzellkarzinom der Haut), der durch Resektion geheilt wurde; In-situ-Karzinom geheilt (z.B. Gebärmutterhalskrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs usw.); Andere primäre Malignome, bei denen nach der Behandlung mehr als 5 Jahre lang kein Wiederauftreten festgestellt wurde.
11. Patienten mit einer Geschichte von festen Organtransplantationen.
12. Patienten mit einer Geschichte von Autoimmunerkrankungen (hauptsächlich gekennzeichnet durch abnormale zelluläre Immunität) sowie Patienten mit Immundefizienz oder solche, die eine immunsuppressive Therapie benötigen.
13. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) Prüfpräparate aus anderen interventionellen klinischen Studien erhalten haben.
14. Schwangere Frauen oder Frauen, die stillen.
15. Patienten mit psychiatrischen Störungen, Bewusstseinsstörungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS).
16. Patienten, deren toxische Wirkungen der vorherigen Behandlung sich nicht auf das Ausgangsniveau oder ≤ Grad 2 zurückgebildet haben (gemäß NCI-CTCAE Version 5.0, Alopezie ausgenommen).
17. Medikamenteneinnahme: Kortikosteroide: Anwendung von therapeutischen Dosen Kortikosteroiden innerhalb von 72 Stunden vor der CAR-T-Zell-Infusion; jedoch ist physiologische Dosis Kortikosteroid-Ersatz erlaubt (Hydrocortison < 12 mg/m²/Tag oder äquivalente Dosis); Systemische antineoplastische Therapie: Versäumnis, die systemische antineoplastische Therapie mindestens 2 Wochen oder 5 Medikamentenhalbwertszeiten vor der T-Zell-Apherese abzusetzen (außer für BTK-Inhibitoren bei CLL-Patienten); das Intervall zwischen T-Zell-Apherese und der Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren ist weniger als 3 Medikamentenhalbwertszeiten.
18. Patienten mit aktiven Lungeninfektionen.
19. Patienten mit Kontraindikationen für periphere Blutapherese.
20. Patienten, die vom Prüfer nach sorgfältiger Überlegung aus anderen Gründen als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie erachtet werden.