Многоцентровое, однорукавное, разведывательное клиническое исследование I фазы (оценка безопасности и эффективности) полностью человеческой инъекции Т-клеток с химерным антигенным рецептором BAFF-R при рецидивирующем/рефрактерном BAFF-R-положительном В-клеточном лимфоме

Критерии включения:

1. Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) BAFF-R-положительная B-клеточная лимфома: Диагноз B-клеточной лимфомы должен быть подтвержден в соответствии с клиническими рекомендациями NCCN по онкологии: B-клеточные лимфомы (Версия 1.2020) (NCCN: Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть). Экспрессия BAFF-R на опухолевых клетках должна быть выявлена с помощью проточной цитометрии (для пациентов, у которых текущий клинический забор образцов невозможен, допустимы результаты тестов, полученные в течение 90 дней до подписания информированного согласия). Исследователи определят, принимать ли результаты тестов из сторонних больниц и подходит ли пациент для включения. В соответствии с классификацией Лугано 2014 года, пациенты с B-клеточной лимфомой должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение с наибольшим диаметром ≥ 1,5 см или подтвержденное вовлечение костного мозга с помощью проточной цитометрии костного мозга. Пациенты, получившие терапию, нацеленную на CD19, также подходят для включения, в том числе те, кто прошел:

1. : Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) мантийноклеточная лимфома (MCL): Гистологически подтвержденная MCL; рецидив или рефрактерность после как минимум 2 линий предшествующего лечения (включая анти-CD20 моноклональное антитело и ингибитор тирозинкиназы Брутона [BTKi]).
2. : Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL): Гистологически подтвержденная CLL; пациенты, получившие как минимум иммунохимиотерапию и рефрактерные как к ингибиторам BTK, так и к ингибиторам B-клеточной лимфомы 2 (BCL2).
3. : Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL): Гистологически подтвержденная DLBCL; пациенты, получившие терапию на основе антрациклинов и терапию анти-CD20 моноклональным антителом, и прошедшие в общей сложности как минимум 2 линии лечения; или пациенты, у которых не удалось достичь ремиссии, произошло прогрессирование или рецидив в течение 12 месяцев после начального стандартного лечения.
4. : Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) фолликулярная лимфома (FL): Гистологически подтвержденная FL (степень 1-3a); пациенты, получившие терапию, содержащую анти-CD20 моноклональное антитело, и прошедшие в общей сложности как минимум 2 линии лечения; или пациенты, у которых произошел рецидив в течение 24 месяцев после начального лечения.
5. : Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) маргинальная зонная лимфома (MZL): Гистологически подтвержденная MZL; пациенты, получившие терапию, содержащую анти-CD20 моноклональное антитело, прошедшие в общей сложности как минимум 2 линии лечения и имевшие рецидив после этого; или пациенты, у которых произошел рецидив в течение 24 месяцев после начального лечения.
6. : Рецидивирующая и рефрактерная (R/R) макроглобулинемия Вальденстрёма (WM): Гистологически подтвержденная WM; пациенты, получившие терапию, содержащую анти-CD20 моноклональное антитело, и терапию, содержащую ингибитор BTK (среди других лекарств), и прошедшие в общей сложности как минимум 2 линии лечения; или пациенты, у которых произошел рецидив в течение 24 месяцев после начального лечения.

2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, без ограничений по полу. 3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель. 4. Общий билирубин сыворотки ≤ 37,2 мкмоль/л (для пациентов с синдромом Жильбера: общий билирубин сыворотки ≤ 3,0 × верхней границы нормы [ULN], прямой билирубин ≤ 1,5 × ULN); расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] (рассчитанная по формуле CKD-EPI) ≥ 30 мл/мин/1,73м²; аланинаминотрансфераза [ALT] и аспартатаминотрансфераза [AST] < 2,5 × верхней границы нормы [ULN].

5. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1. 6. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50% по данным эхокардиографии; насыщение кислородом > 91%.

7. Участник и его супруг(а)/партнер должны согласиться использовать эффективные барьерные или фармацевтические методы контрацепции с момента подписания участником информированного согласия до одного года после инфузии CAR-T клеток. Для женщин детородного возраста результаты теста на беременность в сыворотке или моче должны быть отрицательными в период скрининга.

8. Добровольное участие в этом испытании и подписание информированного согласия (ICF).

1. ： Пациент полностью понимает данное исследование, добровольно соглашается участвовать и подписывает информированное согласие (ICF).
2. ： Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, без ограничений по полу.

Критерии исключения:

1. Пациенты с историей аллергии на любой компонент клеточного продукта.
2. Пациенты с острой реакцией «трансплантат против хозяина» (aGVHD), оцененной как степень II-IV по критериям Глюксберга, или с тяжестью, оцененной как степень B-D по индексу IBMTR; пациенты с острой или хронической реакцией «трансплантат против хозяина» (cGVHD), требующей системного лечения в течение 4 недель до включения.
3. Участники, получившие инъекцию живой вакцины в течение 4 недель до включения.
4. Пациенты с заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), не связанными с вовлечением ЦНС при лимфоме (например, аневризма головного мозга, эпилепсия, инсульт, болезнь Альцгеймера, психические расстройства и т.д.). Вовлечение ЦНС или желудочно-кишечного тракта при лимфоме не является критерием исключения, но пригодность для включения определяется исследователем.
5. Пациенты с тяжелыми активными инфекциями (за исключением неосложненных инфекций мочевыводящих путей и бактериального фарингита) или те, кто в настоящее время получает внутривенную антибактериальную терапию. Однако допускается профилактическое использование антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов.
6. Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или положительной ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови.
7. Пациенты с положительным антителом к вирусу гепатита C (HCV) и положительной РНК вируса гепатита C (HCV) в периферической крови.
8. Пациенты с другими приобретенными или врожденными иммунодефицитными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, пациентов с положительным антителом к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); пациенты с уровнем ДНК цитомегаловируса (CMV) > 400 копий/мл; пациенты с положительными результатами теста на сифилис.
9. Пациенты с сердечной недостаточностью, классифицированной как III или IV степень по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение II).
10. Пациенты с историей других первичных злокачественных новообразований, за исключением следующих случаев: немеланомный рак кожи (например, базальноклеточная карцинома кожи), излеченный резекцией; излеченный рак in situ (например, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак молочной железы и т.д.); другие первичные злокачественные новообразования, у которых не обнаружено рецидива в течение более 5 лет после лечения.
11. Пациенты с историей трансплантации твердых органов.
12. Пациенты с историей аутоиммунных заболеваний (преимущественно характеризующихся аномальным клеточным иммунитетом), а также пациенты с иммунодефицитом или те, кто требует иммуносупрессивной терапии.
13. Пациенты, получившие исследуемые препараты в других интервенционных клинических испытаниях в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия (ICF).
14. Беременные женщины или женщины, кормящие грудью.
15. Пациенты с психическими расстройствами, нарушениями сознания или заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС).
16. Пациенты, у которых токсические эффекты от предыдущего лечения не разрешились до исходного уровня или ≤ степени 2 (по NCI-CTCAE Версия 5.0, за исключением алопеции).
17. Применение лекарств: Кортикостероиды: Использование кортикостероидов в терапевтических дозах в течение 72 часов до инфузии CAR-T клеток; однако допускается заместительная терапия кортикостероидами в физиологических дозах (гидрокортизон < 12 мг/м²/сутки или его эквивалентная доза); Системная противоопухолевая терапия: Неспособность прекратить системную противоопухолевую терапию как минимум за 2 недели или 5 периодов полувыведения препарата до афереза T-клеток (за исключением ингибиторов BTK у пациентов с CLL); интервал между аферезом T-клеток и использованием ингибиторов иммунных контрольных точек составляет менее 3 периодов полувыведения препарата.
18. Пациенты с активными легочными инфекциями.
19. Пациенты с противопоказаниями к периферическому аферезу крови.
20. Пациенты, которые, по мнению исследователя после тщательного рассмотрения по другим причинам, не подходят для участия в этом испытании.