Multicentrische, enkelarmige verkennende fase I klinische studie (beoordeling van veiligheid en werkzaamheid) van volledig humaan BAFF-R chimeer antigeenreceptor T-celinjectie bij recidiverende/refractaire BAFF-R-positieve B-cellymfoom
Multicentrische, eenarmige verkennende fase I klinische studie naar de veiligheid en werkzaamheid van volledig humane BAFF-R chimere antigeenreceptor T-celinjectie bij deelnemers met recidiverend/refractair BAFF-R-positief B-cellymfoom
Het doel van deze studie is om de veiligheid van BAFF-R Chimeer Antigen Receptor T-Cel Injectie (BAFF-R CAR-T) te analyseren bij deelnemers met recidiverend/refractair BAFF-R-positief B-cellymfoom en de Maximale Tolerabele Dosis (MTD) te onderzoeken.
Het secundaire doel van deze studie is om de werkzaamheid van BAFF-R CAR-T te onderzoeken bij deelnemers met recidiverend/refractair BAFF-R-positief B-cellymfoom.
De studie heeft ook als doel de farmacokinetische kenmerken van BAFF-R CAR-T in vivo en de impact van BAFF-R CAR-T op lymfocytensubpopulaties in vivo te onderzoeken.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een door onderzoekers geïnitieerde klinische dosis-escalatiestudie. De primaire doelstellingen zijn het evalueren van de veiligheid van BAFF-R CAR-T bij deelnemers met recidiverende/refractaire BAFF-R-positieve B-cellymfoom en het verkennen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van BAFF-R CAR-T voor deze patiëntenpopulatie. Daarnaast zal de studie de werkzaamheid en farmacokinetische kenmerken van BAFF-R CAR-T bij deze deelnemers onderzoeken.
Om de veiligheid en het voorlopige dosisbereik van BAFF-R CAR-T bij deelnemers met recidiverende/refractaire BAFF-R-positieve B-cellymfoom te evalueren, zijn de dosisgroepen van deze proef als volgt: Dosisgroep 1: 1 × 10⁶ CAR⁺ T-cellen/kg, Dosisgroep 2: 2 × 10⁶ CAR⁺ T-cellen/kg, Dosisgroep 3: 3 × 10⁶ CAR⁺ T-cellen/kg. Het dosisontwerp van deze studie verwijst naar het "3+3" dosis-escalatieontwerp voor de eerste-keer-in-mens (FIH) proef van nieuwe geneesmiddelen.
Voor elke dosisgroep moet er een interval van 14 dagen zijn nadat de eerste deelnemer de BAFF-R CAR-T-infusie heeft voltooid voordat volgende deelnemers de BAFF-R CAR-T-infusie kunnen ontvangen.
Als er 2 gevallen van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) optreden in de Dosis 1-groep, zullen de onderzoekers beslissen of een lagere dosisgroep moet worden verkend.
Na voltooiing van de dosis-escalatiefase wordt een beslissing over het al dan niet doorgaan met de dosisuitbreidingsfase en de bepaling van de dosis voor deze fase genomen op basis van veiligheids- en farmacokinetische (PK) gegevens.
In de dosisuitbreidingsfase, na voltooiing van de dosis-escalatiefase, zullen de onderzoekers eerst de optimale dosisgroep identificeren op basis van de beschikbare gegevens, inclusief voorlopige werkzaamheids- en/of PK-gegevens. Vervolgens kunnen aanvullende deelnemers worden ingeschreven om celinfusie te ontvangen totdat de steekproefomvang 20 gevallen bereikt. Dit is om de verdraagbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van de BAFF-R CAR-T-celinjectie verder te evalueren.
Het studieproces omvat de screeningsperiode, afereseperiode, baseline- en chemotherapie-voorconditioneringsperiode, BAFF-R CAR-T-infusieperiode en de post-infusie follow-upperiode voor veiligheid en werkzaamheid.
Na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondergaan deelnemers screeningsonderzoeken. Degenen die voldoen aan de insluitingscriteria ondergaan perifeer bloed mononucleaire cel (PBMC) aferese, die wordt gebruikt voor de BAFF-R CAR-T-preparatie. De celpreparatie duurt 15 tot 25 dagen. Deelnemers ontvangen lymfodepletie voorconditionering 4 tot 2 dagen voor BAFF-R CAR-T-infusie (Dag 0) en voltooien de baselinebeoordeling. BAFF-R CAR-T wordt toegediend via intraveneuze infusie als een enkele dosis. Na BAFF-R CAR-T-infusie wordt follow-up voor veiligheid en werkzaamheid uitgevoerd. De follow-up inhoud omvat lichamelijk onderzoek, monitoring van vitale functies, laboratoriumtests, beeldvormende onderzoeken en evaluatie van de behandelingseffectiviteit.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Shuhua Yi,Dr
- Telefoonnummer: 86-22-23608109
- E-mail: yishuhua@ihcams.ac.cn
Studie Locaties
-
-
Tianjin Municipality
-
Tianjin, Tianjin Municipality, China, 300020
- Werving
- Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital ,Chinese Academy of Medical Sciences
-
Contact:
- Yuting Yan
- Telefoonnummer: 13820706239
- E-mail: yanyuting@ihcams.ac.cn
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
1. Recidiverend en refractair (R/R) BAFF-R-positief B-cellymfoom: De diagnose B-cellymfoom moet worden bevestigd in overeenstemming met de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (Versie 1.2020) (NCCN: National Comprehensive Cancer Network). De expressie van BAFF-R op tumorcellen moet worden gedetecteerd door middel van flowcytometrie (voor patiënten bij wie huidige klinische bemonstering niet haalbaar is, zijn testresultaten verkregen binnen 90 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van de toestemmingsverklaring acceptabel). Onderzoekers bepalen of testresultaten van externe ziekenhuizen worden geaccepteerd en of de patiënt in aanmerking komt voor inclusie. In overeenstemming met de 2014 Lugano-classificatie moeten B-cellymfoompatiënten ten minste één meetbare laesie hebben met een langste diameter ≥ 1,5 cm, of beenmerginfiltratie bevestigd door beenmergflowcytometrie. Patiënten die CD19-gerichte therapie hebben ontvangen, komen ook in aanmerking voor inclusie, inclusief degenen die hebben ondergaan:
- : Recidiverend en refractair (R/R) mantelcellymfoom (MCL): Histologisch bevestigde MCL; Recidiverend of refractair na ten minste 2 eerdere behandelingslijnen (inclusief anti-CD20 monoklonaal antilichaam en Bruton's tyrosinekinaseremmer [BTKi]).
- : Recidiverend en refractair (R/R) chronische lymfatische leukemie (CLL): Histologisch bevestigde CLL; Patiënten die ten minste immunochemotherapie hebben ontvangen en refractair zijn voor zowel BTK-remmers als B-cellymfoom 2 (BCL2)-remmers.
- : Recidiverend en refractair (R/R) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL): Histologisch bevestigde DLBCL; Patiënten die anthracycline-gebaseerde therapie en anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie hebben ontvangen, en in totaal ten minste 2 behandelingslijnen hebben ondergaan; of patiënten die geen remissie bereikten, progressie vertoonden of recidiveerden binnen 12 maanden na initiële standaardbehandeling.
- : Recidiverend en refractair (R/R) folliculair lymfoom (FL): Histologisch bevestigde FL (Graad 1-3a); Patiënten die anti-CD20 monoklonaal antilichaam-bevattende therapie hebben ontvangen en in totaal ten minste 2 behandelingslijnen hebben ondergaan; of patiënten die recidiveerden binnen 24 maanden na initiële behandeling.
- : Recidiverend en refractair (R/R) marginaalzonelymfoom (MZL): Histologisch bevestigde MZL; Patiënten die anti-CD20 monoklonaal antilichaam-bevattende therapie hebben ontvangen, in totaal ten minste 2 behandelingslijnen hebben ondergaan en daarna recidiveerden; of patiënten die recidiveerden binnen 24 maanden na initiële behandeling.
- : Recidiverend en refractair (R/R) Waldenströms macroglobulinemie (WM): Histologisch bevestigde WM; Patiënten die anti-CD20 monoklonaal antilichaam-bevattende therapie en BTK-remmer-bevattende therapie (onder andere medicatie) hebben ontvangen, en in totaal ten minste 2 behandelingslijnen hebben ondergaan; of patiënten die recidiveerden binnen 24 maanden na initiële behandeling.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, zonder beperking op geslacht. 3. Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken. 4. Serum totaal bilirubine ≤ 37,2 µmol/L (voor patiënten met het syndroom van Gilbert: serum totaal bilirubine ≤ 3,0 × bovengrens normaal [BGN], direct bilirubine ≤ 1,5 × BGN); geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] (berekend met CKD-EPI-formule) ≥ 30 ml/min/1,73m²; alanineaminotransferase [ALT] en aspartaataminotransferase [AST] < 2,5 × bovengrens normaal [BGN].
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1. 6. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals gediagnosticeerd door echocardiografie; zuurstofsaturatie > 91%.
7. De deelnemer en hun echtgeno(o)t(e)/partner moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve barrière- of farmaceutische anticonceptiemethoden vanaf het moment dat de deelnemer de toestemmingsverklaring ondertekent tot één jaar na CAR-T-celinfusie. Voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten serum- of urinetestresultaten voor zwangerschap negatief zijn tijdens de screeningsperiode.
8. Vrijwillig deelnemen aan deze proef en de Geïnformeerde Toestemmingsverklaring (ICF) ondertekenen.
- : De patiënt heeft volledig inzicht in deze studie, stemt vrijwillig in met deelname en ondertekent de Geïnformeerde Toestemmingsverklaring (ICF).
- : Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, zonder beperking op geslacht.
Exclusiecriteria:
- Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor enig bestanddeel van het cellulaire product.
- Patiënten met acute graft-versus-hostziekte (aGVHD) gegradeerd als Graad II-IV volgens de Glucksberg-criteria, of met ernst gegradeerd als Graad B-D volgens de IBMTR-index; patiënten met acute of chronische graft-versus-hostziekte (cGVHD) die systemische behandeling vereisen binnen 4 weken voorafgaand aan inclusie.
- Deelnemers die een levend vaccin hebben ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan inclusie.
- Patiënten met centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen die niet gerelateerd zijn aan lymfoom CZS-infiltratie (bijv. cerebrale aneurysma, epilepsie, beroerte, ziekte van Alzheimer, psychiatrische stoornissen, etc.). Lymfoom CZS-infiltratie of gastro-intestinale tractus-infiltratie is geen exclusiecriterium, maar geschiktheid voor inclusie wordt bepaald door de onderzoeker.
- Patiënten met ernstige actieve infecties (behalve ongecompliceerde urineweginfecties en bacteriële faryngitis), of degenen die momenteel intraveneuze antibioticatherapie ontvangen. Profylactisch gebruik van antibiotica, antivirale middelen en antischimmelmiddelen is echter toegestaan.
- Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief voor hepatitis B-virus (HBV) DNA in perifeer bloed.
- Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam en positief voor hepatitis C-virus (HCV) RNA in perifeer bloed.
- Patiënten met andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, inclusief maar niet beperkt tot degenen die positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; patiënten met cytomegalovirus (CMV) DNA-testwaarde > 400 kopieën/mL; patiënten met positieve syfilistestresultaten.
- Patiënten met hartfalen geclassificeerd als Graad III of IV volgens de New York Heart Association (NYHA) Functionele Classificatie (zie Bijlage II).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van andere primaire maligniteiten, behalve de volgende gevallen: Niet-melanoom huidkanker (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid) genezen door resectie; In situ carcinoom genezen (bijv. baarmoederhalskanker, blaaskanker, borstkanker, etc.); Andere primaire maligniteiten waarbij geen recidief is gedetecteerd gedurende meer dan 5 jaar na behandeling.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (voornamelijk gekenmerkt door abnormale cellulaire immuniteit), evenals patiënten met immunodeficiëntie of degenen die immunosuppressieve therapie vereisen.
- Patiënten die onderzoeksgeneesmiddelen van andere interventionele klinische proeven hebben ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de Geïnformeerde Toestemmingsverklaring (ICF).
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
- Patiënten met psychiatrische stoornissen, bewustzijnsstoornissen of centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen.
- Patiënten bij wie de toxische effecten van eerdere behandeling niet zijn opgelost tot baseline of ≤ Graad 2 (volgens NCI-CTCAE Versie 5.0, alopecia uitgesloten).
- Medicatiegebruik:Corticosteroïden: Gebruik van therapeutische dosis corticosteroïden binnen 72 uur voorafgaand aan CAR-T-celinfusie; echter, fysiologische dosis corticosteroïden vervanging is toegestaan (hydrocortison < 12 mg/m²/dag of equivalente dosis);Systemische antineoplastische therapie: Niet gestopt met systemische antineoplastische therapie voor ten minste 2 weken of 5 geneesmiddelhalfwaardetijden voorafgaand aan T-celaferese (behalve voor BTK-remmers bij patiënten met CLL); het interval tussen T-celaferese en het gebruik van immuuncheckpointremmers is minder dan 3 geneesmiddelhalfwaardetijden.
- Patiënten met actieve longinfecties.
- Patiënten met contra-indicaties voor perifere bloed aferese.
- Patiënten die door de onderzoeker na zorgvuldige overweging om andere redenen ongeschikt worden geacht voor deelname aan deze proef.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: BAFF-R CAR-T voor de behandeling van recidiverend en refractair BAFF-R-positief B-cellymfoom
|
Geschikte deelnemers moeten vijf tot drie dagen voor de CAR-T-celinfusie een preconditionering ontvangen. Het aanbevolen preconditioneringsregime is fludarabine (30 mg/m²/dag gedurende 3 dagen) en cyclofosfamide (300 mg/m²/dag gedurende 3 dagen) (Flu/Cy). Dertig minuten voor de infusie moeten medicijnen ter voorkoming van allergische reacties worden toegediend: 25 mg promethazinehydrochloride of 12,5 mg difenhydramine, die via intramusculaire injectie of orale toediening kunnen worden gegeven. In Fase 1 zal de bispecifieke onderhoudstherapie worden verdeeld in drie doseringsgroepen, met behulp van een "3 + 3" dosis-escalatieontwerp. In Fase 2 zal de Maximale Tolerabele Dosis (MTD) die in Fase 1 is vastgesteld worden gebruikt, en de studie zal worden uitgebreid om 20 deelnemers in te schrijven. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evaluatie van de veiligheid van BAFF-R chimere antigeenreceptor T-celinjectie (BAFF-R CAR-T) bij proefpersonen met recidiverend en refractair BAFF-R-positief B-cellymfoom, en verkenning van de maximaal verdraagbare dosis (MTD)
Tijdsspanne: Dag 28 na behandeling
|
De mogelijke bijwerkingen die in elk item werden geregistreerd, werden geëvalueerd.
De hoogste dosis waarbij minder dan 2 van de 6 proefpersonen (d.w.z. < 2/6) Dosis-Limiterende Toxiciteit (DLT) ervaren (met ten minste 6 proefpersonen in deze doseringsgroep die BAFF-R CAR-T infusie hebben ontvangen en de DLT-observatieperiode hebben voltooid).
|
Dag 28 na behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectieve responspercentages (ORR)
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
|
Totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
|
Complete remissiepercentage (CRR)
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
|
Farmacokinetiek - Cmax
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Het maximale transgeenniveau op Tmax
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
Totaal aantal B-cellen (CD19+ B-cellen) absoluut
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Evalueer de algehele depletie-efficiëntie van B-cellen door CAR-T
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
Farmacokinetiek - Tmax
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Tijd tot piek transgeenniveau
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
|
Farmacokinetiek - AUC0-28dagen
Tijdsspanne: Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Oppervlak onder de curve van CAR T-cellen van tijdstip nul tot dag 28
|
Dag 28, Maand 2, Maand 3, Maand 6, Maand 12, Maand 24 na behandeling
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- IIT2025018
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .