Étude clinique exploratoire de phase I multicentrique à un seul bras (Évaluation de la sécurité et de l'efficacité) de l'injection de lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique BAFF-R entièrement humain dans le lymphome à cellules B BAFF-R-positif récidivant/réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Lymphome à cellules B positif pour BAFF-R en rechute ou réfractaire (R/R) : Le diagnostic de lymphome à cellules B doit être confirmé conformément aux lignes directrices de pratique clinique NCCN en oncologie : Lymphomes à cellules B (Version 1.2020) (NCCN : Réseau national intégré contre le cancer). L'expression de BAFF-R sur les cellules tumorales doit être détectée par cytométrie en flux (pour les patients chez qui un échantillonnage clinique actuel n'est pas réalisable, les résultats de tests obtenus dans les 90 jours précédant la signature du formulaire de consentement éclairé sont acceptables). Les investigateurs détermineront s'ils acceptent les résultats de tests provenant d'hôpitaux externes et si le patient est éligible à l'inclusion. Conformément à la classification de Lugano 2014, les patients atteints de lymphome à cellules B doivent avoir au moins une lésion mesurable avec un plus grand diamètre ≥ 1,5 cm, ou une atteinte de la moelle osseuse confirmée par cytométrie en flux de la moelle osseuse. Les patients ayant reçu un traitement ciblant CD19 sont également éligibles à l'inclusion, y compris ceux ayant subi :

1. : Lymphome du manteau (MCL) en rechute ou réfractaire (R/R) : MCL confirmé histologiquement ; rechuté ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement antérieur (incluant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton [BTKi]).
2. : Leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire (R/R) : LLC confirmée histologiquement ; patients ayant reçu au moins une immunochimiothérapie et réfractaires à la fois aux inhibiteurs de BTK et aux inhibiteurs du lymphome à cellules B 2 (BCL2).
3. : Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (R/R) : LDGCB confirmé histologiquement ; patients ayant reçu un traitement à base d'anthracycline et un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20, et ayant subi au moins 2 lignes de traitement au total ; ou patients n'ayant pas obtenu de rémission, ayant progressé ou rechuté dans les 12 mois suivant le traitement standard initial.
4. : Lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire (R/R) : LF confirmé histologiquement (Grade 1-3a) ; patients ayant reçu un traitement contenant un anticorps monoclonal anti-CD20 et ayant subi au moins 2 lignes de traitement au total ; ou patients ayant rechuté dans les 24 mois suivant le traitement initial.
5. : Lymphome de la zone marginale (LZM) en rechute ou réfractaire (R/R) : LZM confirmé histologiquement ; patients ayant reçu un traitement contenant un anticorps monoclonal anti-CD20, ayant subi au moins 2 lignes de traitement au total et ayant rechuté par la suite ; ou patients ayant rechuté dans les 24 mois suivant le traitement initial.
6. : Macroglobulinémie de Waldenström (MW) en rechute ou réfractaire (R/R) : MW confirmée histologiquement ; patients ayant reçu un traitement contenant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un traitement contenant un inhibiteur de BTK (parmi d'autres médicaments), et ayant subi au moins 2 lignes de traitement au total ; ou patients ayant rechuté dans les 24 mois suivant le traitement initial.

2. Âgé ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, sans restriction de sexe. 3. Durée de vie attendue ≥ 12 semaines. 4. Bilirubine totale sérique ≤ 37,2 µmol/L (pour les patients atteints du syndrome de Gilbert : bilirubine totale sérique ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale [LSN], bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN) ; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] (calculé par la formule CKD-EPI) ≥ 30 ml/min/1,73 m² ; alanine aminotransférase [ALT] et aspartate aminotransférase [AST] < 2,5 × limite supérieure de la normale [LSN].

5. État général (performance status) selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. 6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % diagnostiquée par échocardiographie ; saturation en oxygène > 91 %.

7. Le participant et son conjoint/partenaire doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives barrières ou pharmaceutiques efficaces à partir du moment où le participant signe le formulaire de consentement éclairé jusqu'à un an après la perfusion de cellules CAR-T. Pour les participantes en âge de procréer, les résultats des tests de grossesse sérique ou urinaire doivent être négatifs pendant la période de dépistage.

8. Participer volontairement à cet essai et signer le formulaire de consentement éclairé (FCI).

1. : Le patient comprend pleinement cette étude, accepte volontairement d'y participer et signe le formulaire de consentement éclairé (FCI).
2. : Âgé ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, sans restriction de sexe.

Critères d'exclusion :

1. Patients ayant des antécédents d'allergie à l'un des composants du produit cellulaire.
2. Patients avec une maladie du greffon contre l'hôte aiguë (MGcHa) classée de grade II-IV selon les critères de Glucksberg, ou avec une sévérité classée de grade B-D selon l'indice IBMTR ; patients avec une maladie du greffon contre l'hôte aiguë ou chronique (MGcHc) nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
3. Participants ayant reçu une injection de vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
4. Patients atteints de maladies du système nerveux central (SNC) non liées à l'atteinte du SNC par le lymphome (par exemple, anévrisme cérébral, épilepsie, accident vasculaire cérébral, maladie d'Alzheimer, troubles psychiatriques, etc.). L'atteinte du SNC ou du tractus gastro-intestinal par le lymphome n'est pas un critère d'exclusion, mais l'éligibilité à l'inclusion sera déterminée par l'investigateur.
5. Patients avec des infections actives sévères (sauf les infections urinaires non compliquées et les pharyngites bactériennes), ou ceux recevant actuellement une antibiothérapie intraveineuse. Cependant, l'utilisation prophylactique d'antibiotiques, d'antiviraux et d'antifongiques est autorisée.
6. Patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou positifs pour l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique.
7. Patients positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et positifs pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique.
8. Patients atteints d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, y compris, mais sans s'y limiter, ceux positifs pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; patients avec un test d'ADN du cytomégalovirus (CMV) > 400 copies/mL ; patients avec des résultats de test de syphilis positifs.
9. Patients avec une insuffisance cardiaque classée de grade III ou IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) (voir Annexe II).
10. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes primaires, à l'exception des cas suivants : Cancer de la peau non mélanome (par exemple, carcinome basocellulaire de la peau) guéri par résection ; Carcinome in situ guéri (par exemple, cancer du col de l'utérus, cancer de la vessie, cancer du sein, etc.) ; Autres tumeurs malignes primaires sans récidive détectée depuis plus de 5 ans après le traitement.
11. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe solide.
12. Patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes (principalement caractérisées par une immunité cellulaire anormale), ainsi que des patients immunodéficients ou nécessitant un traitement immunosuppresseur.
13. Patients ayant reçu des médicaments expérimentaux dans le cadre d'autres essais cliniques interventionnels dans les 3 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (FCI).
14. Femmes enceintes ou allaitantes.
15. Patients atteints de troubles psychiatriques, de troubles de la conscience ou de maladies du système nerveux central (SNC).
16. Patients dont les effets toxiques du traitement antérieur ne se sont pas résolus jusqu'au niveau de base ou ≤ grade 2 (selon le NCI-CTCAE Version 5.0, alopécie exclue).
17. Utilisation de médicaments : Corticostéroïdes : Utilisation de corticostéroïdes à dose thérapeutique dans les 72 heures précédant la perfusion de cellules CAR-T ; cependant, un remplacement par corticostéroïdes à dose physiologique est autorisé (hydrocortisone < 12 mg/m²/jour ou sa dose équivalente) ; Thérapie antinéoplasique systémique : Incapacité à interrompre la thérapie antinéoplasique systémique au moins 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament avant l'aphérèse des cellules T (sauf pour les inhibiteurs de BTK chez les patients atteints de LLC) ; l'intervalle entre l'aphérèse des cellules T et l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est inférieur à 3 demi-vies du médicament.
18. Patients avec des infections pulmonaires actives.
19. Patients avec des contre-indications à l'aphérèse sanguine périphérique.
20. Patients jugés inappropriés pour participer à cet essai par l'investigateur après une réflexion approfondie pour d'autres raisons.