NANT 2021-02: Randomizovaná MIBG s Vorinostatem/Dinutuximabem/Vorinostat + Dinutuximab

Kriteria pro zařazení:

Věk Pacienti musí být ve věku ≥ 1 roku a < 30 let v době registrace do studie.

Diagnóza Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu nebo ganglioneuroblastomu nodulárního podtypu buď histologickým ověřením neuroblastomu a/nebo prokázáním nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči.

Riziková skupina onemocnění Pacienti musí mít vysoké riziko neuroblastomu podle klasifikace rizik COG v době registrace do studie. Pacienti, kteří byli původně považováni za nízké nebo střední riziko, ale poté byli překlasifikováni jako vysoké riziko, jsou také způsobilí.

Odpověď na předchozí léčbu (pomocí definic INRC)

Pacienti musí mít alespoň JEDNU z následujících podmínek:

• Recidivující/progresivní onemocnění po diagnóze vysokorizikového neuroblastomu kdykoli před zařazením – bez ohledu na odpověď na první linii léčby. (Poznámka: to vylučuje pacienty, kteří byli původně považováni za nízké nebo střední riziko a kteří progredují do vysokorizikového onemocnění, ale po diagnóze vysokorizikového neuroblastomu neprogredují.)
• Pokud nemají předchozí anamnézu recidivy/progrese onemocnění od diagnózy vysokorizikového neuroblastomu,
• Refrakterní onemocnění: Nejlepší celková odpověď bez odezvy/stabilní onemocnění od diagnózy vysokorizikového neuroblastomu A po alespoň 4 cyklech indukční léčby.

• Perzistující onemocnění: Nejlepší celková odpověď částečná odezva od diagnózy vysokorizikového neuroblastomu A po alespoň 4 cyklech indukční léčby:

  i. Pokud má pacient s perzistujícím onemocněním 3 nebo více míst s aviditou pro MIBG (včetně všech měkkotkáňových a/nebo kostních lézí) NEBO Curieho skóre ≥ 3, pak není pro způsobilost vyžadována biopsie.

ii. Pokud má pacient s perzistujícím onemocněním pouze 1 nebo 2 místa s aviditou pro MIBG (včetně všech měkkotkáňových a/nebo kostních lézí), pak je vyžadováno bioptické potvrzení neuroblastomu a/nebo ganglioneuroblastomu alespoň v jednom místě s aviditou pro MIBG (kostní dřeň, kost nebo měkká tkáň) přítomném v době registrace. Kostní a/nebo měkkotkáňové léze mohou být bioptovány kdykoli před registrací do studie, kostní dřeň musí být provedena v době registrace do studie.

Místa onemocnění: Uptake MIBG Pacienti musí mít důkaz o vychytávání MIBG v nádoru na ≥ 1 místě (kost nebo měkká tkáň) do 21 dnů před vstupem do studie a po jakékoli intervenční léčbě. Viz vylučovací kritéria.

Autologní kmenové buňky periferní krve (PBSC)

• Minimální dávka pro kmenové buňky periferní krve je 1,5 x 10⁶ životaschopných CD34+ buněk/kg. Pacienti, kteří nesplňují tento minimální požadavek na dostupné PBSC, nejsou způsobilí.
• Povoleny jsou pouze nečištěné kmenové buňky, pokud centrum nemá samostatné schválení FDA pro infuzi čištěných kmenových buněk.
• U pacientů, jejichž tělesná hmotnost překračuje ideální tělesnou hmotnost (IBW) o více než 20 %, může být pro výpočet dávky PBSC použita upravená tělesná hmotnost.47

Výkonnostní úroveň Pacienti musí mít Lanskyho (≤ 16 let) nebo Karnofského (> 16 let) skóre ≥ 50 Poznámka: Subjekty, které nemohou chodit kvůli paralýze, ale jsou na vozíku, budou považovány za ambulantní pro účely hodnocení výkonnostního skóre.

Předchozí léčba Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie před registrací do studie.

Požadavky na funkci orgánů

Hematologická funkce:

Pacienti musí splňovat následující hematologická kritéria pro zařazení bez ohledu na postižení kostní dřeně onemocněním:

1. ANC ≥750/µL (bez krátkodobě působících hematopoetických růstových faktorů ≤ 7 dnů od odběru krve prokazujícího způsobilost a bez dlouhodobě působících hematopoetických růstových faktorů ≤ 14 dnů od odběru krve prokazujícího způsobilost); a
2. Počet trombocytů ≥ 50 000/µl, nezávislý na transfuzi (bez transfuzí trombocytů nebo růstových faktorů trombocytů ≤ 7 dnů od odběru krve prokazujícího způsobilost).

Renální funkce a. Pacienti musí mít adekvátní renální funkci definovanou jako věkem upravený sérový kreatinin ≤1,5 ULN pro věk Jaterní funkce

1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN pro věk; a,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Poznámka: pro ALT je horní hranice normy pro všechna místa definována jako 45 U/L.

Funkce centrálního nervového systému (CNS):

1. Pacienti s anamnézou intraparenchymálního nebo leptomeningeálního onemocnění CNS nesmí mít v době zařazení do studie žádné klinické nebo radiologické známky aktivního onemocnění CNS.
2. Pacienti s nádory na bázi lebky s přímou intrakraniální extenzí jsou způsobilí, pokud nejsou přítomny neurologické příznaky nebo symptomy související s lézí.

Srdeční funkce

1. Normální ejekční frakce (≥ 55 %) dokumentovaná echokardiogramem nebo radionuklidovým vyšetřením MUGA NEBO normální zkrácení frakce (≥ 27 %) dokumentované echokardiogramem.
2. Korigovaný QT interval (QTcF) ≤ 480 ms. Plicní funkce Žádné známky dušnosti v klidu, žádná intolerance zátěže nebo potřeba kyslíku. Reprodukční funkce

a. Všechny ženy v reprodukčním věku (pacientky ve věku 10 let a starší bez dokumentovaného selhání vaječníků) musí mít negativní sérový nebo močový beta-HCG ≤ 7 dnů před registrací.

b. Mužští a ženští subjekty reprodukčního věku a reprodukčního potenciálu musí souhlasit s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce (tj. nitroděložní tělísko, hormonální antikoncepce, pesar se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinence) nebo se zdržet heterosexuálního styku po dobu jejich účasti ve studii nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce protokolové léčby, podle toho, co je delší.

Vylučovací kritéria:

Těhotenství, kojení nebo neochota používat účinnou antikoncepci během studie nebudou zařazeny do této studie z důvodu rizik fetálních a teratogenních nežádoucích příhod.

Pacienti, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržovat požadavky studie na bezpečnostní monitorování nebo radiační izolaci.

Pacienti s onemocněním jakéhokoli hlavního orgánového systému, které by ohrozilo jejich schopnost snášet léčbu.

Pacienti nesmí mít předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk.

Pacienti, kteří podstoupili předchozí transplantaci pevného orgánu.

Pacienti nesmí mít předchozí celotělové ozařování.

Pacienti na hemodialýze.

Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí. Pacienti na dlouhodobé antimykotické léčbě jsou stále způsobilí, pokud jsou kultivačně negativní, bez horečky a splňují další kritéria funkce orgánů.

Známá anamnéza aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C. Testování není vyžadováno v nepřítomnosti klinických nálezů nebo podezření.

Pacienti s anamnézou trvalého ukončení léčby anti-GD2 protilátkou, GM-CSF nebo vorinostatem z důvodu toxicity nejsou způsobilí.

Pacienti, kteří předtím dostali MIBG v kombinaci s monoklonální protilátkou anti-GD2 a/nebo inhibitorem histondeacetylázy

Maximální celková přípustná dávka ¹³¹I-MIBG, kterou lze podat podle institucionálních pokynů, musí být alespoň 90 % vypočtené nebo protokolem stanovené maximální dávky ¹³¹I-MIBG, jinak pacient není způsobilý.

Pacienti s anamnézou hluboké žilní trombózy, která nebyla spojena s přítomností centrálního žilního katétru.

Pacient odmítá účast v NANT 2004-05, biologické studii NANT.

Pacienti s důkazem aktivního onemocnění bez avidit pro MIBG; pacienti s dříve léčeným a stabilním onemocněním, které není avidní pro MIBG, jsou stále způsobilí.

Pacienti, jejichž nejlepší odpověď po předchozí léčbě MIBG byla progrese onemocnění.

Pacienti s kumulativní celoživotní dávkou ¹³¹I-MIBG větší než 20 mCi/kg.