NANT 2021-02: Randomisert MIBG med Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Inklusjonskriterier:

Alder Pasienter må være ≥ 1 år og < 30 år ved studieregistrering.

Diagnose Pasienter må ha en diagnose av nevroblastom eller ganglioneuroblastom nodulær undertype enten ved histologisk verifisering av nevroblastom og/eller påvisning av tumorceller i beinmargen med økte urinkatekolsaminer.

Syklomrisikogruppe Pasienter må ha høyrissiko nevroblastom i henhold til COG risikoklassifisering ved studieregistrering. Pasienter som opprinnelig ble vurdert som lav eller middels risiko, men deretter omklassifisert som høyrissiko, er også kvalifisert.

Respons på tidligere terapi (ved bruk av INRC-definisjoner)

Pasienter må ha minst EN av følgende:

• Resistent/progressiv sykdom etter diagnosen høyrissiko nevroblastom når som helst før inkludering – uavhengig av respons på første linje terapi. (Merk at dette ekskluderer pasienter som opprinnelig ble vurdert som lav eller middels risiko som utviklet seg til høyrissiko sykdom, men som ikke har hatt progresjon etter diagnosen høyrissiko nevroblastom).
• Hvis ingen tidligere historie med resistent/progressiv sykdom siden diagnosen høyrissiko nevroblastom,
• Refraktær sykdom: En beste samlede respons på ingen respons/stabil sykdom siden diagnosen høyrissiko nevroblastom OG etter minst 4 kurs med induksjonsterapi.

• Vedvarende sykdom: En beste samlede respons på mindre respons siden diagnosen høyrissiko nevroblastom OG etter minst 4 kurs med induksjonsterapi:

  i. Hvis en pasient med vedvarende sykdom har 3 eller flere MIBG-positive steder (inkludert alle bløtvevs- og/eller beinlesjoner) ELLER en Curie Score ≥ 3, kreves ingen biopsi for kvalifisering.

ii. Hvis en pasient med vedvarende sykdom kun har 1 eller 2 MIBG-positive steder (inkludert alle bløtvevs- og/eller beinlesjoner) kreves biopsibekreftelse av nevroblastom og/eller ganglioneuroblastom i minst ett MIBG-positivt sted (beinmarg, bein eller bløtvev) til stede ved registrering. Bein- og/eller bløtvevslesjoner kan biopsieres når som helst før studieregistrering, beinmarg må gjøres ved studieregistrering.

Sykdomssteder: MIBG-opptak Pasienter må ha bevis for MIBG-opptak i tumor på ≥ 1 sted (bein eller bløtvev) innen 21 dager før studieopptak og etter eventuell mellomliggende terapi. Se eksklusjonskriterier.

Autologe perifere blodstamceller (PBSC)

• Minimumsdosen for perifere blodstamceller er 1,5 x 106 levedyktige CD34+ celler/kg. Pasienter som ikke oppfyller dette minimumskravet for tilgjengelige PBSC-er er ikke kvalifisert.
• Kun upurgede stamceller er tillatt med mindre et senter har separat FDA-godkjenning for infusjon av purgede stamceller.
• For pasienter hvis kroppsvekt overstiger ideal kroppsvekt (IBW) med mer enn 20 %, kan justert kroppsvekt brukes for beregning av PBSC-dose.47

Ytelsesnivå Pasienter må ha en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score ≥ 50 Merk: Deltakere som ikke kan gå på grunn av lammelse, men som er oppe i rullestol, vil bli vurdert som ambulante for formålet med å vurdere ytelsesscore.

Tidligere terapi Pasienter må ha fullstendig restituert seg fra de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller stråleterapi før studieregistrering.

Organfunksjonskrav

Hematologisk funksjon:

Pasienter må oppfylle følgende hematologiske kriterier for inkludering uavhengig av beinmargssykdomsinvolvering:

1. ANC ≥750/µL (ingen kortvirkende hematopoietiske vekstfaktorer ≤ 7 dager før blodprøve som dokumenterer kvalifisering og ingen langvirkende hematopoietiske vekstfaktorer ≤ 14 dager før blodprøve som dokumenterer kvalifisering); og
2. Platelettelling ≥ 50 000/µl, transfusjonsuavhengig (ingen platelettransfusjoner eller plateletvekstfaktorer ≤ 7 dager før blodprøve som dokumenterer kvalifisering).

Nyrefunksjon a. Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert som aldersjustert serumkreatinin ≤1,5 ULN for alder Leverfunksjon

1. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN for alder; og,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Merk at for ALT er øvre normalgrense for alle steder definert som 45 U/L.

Sentralnervesystem (CNS) funksjon:

1. Pasienter med historie om intraparenkymal eller leptomeningeal basert CNS-sykdom må ikke ha klinisk eller radiologisk bevis på aktiv CNS-sykdom ved studieinkludering.
2. Pasienter med skallebaserte svulster med direkte intrakraniell utvidelse er kvalifisert så lenge det ikke er nevrologiske tegn eller symptomer relatert til lesjonen.

Hjertefunksjon

1. Normal ejeksjonsfraksjon (≥ 55 %) dokumentert ved enten ekkokardiogram eller radionuklid MUGA-evaluering ELLER normal fraksjonell forkorting (≥ 27 %) dokumentert ved ekkokardiogram.
2. Korrigert QT (QTcF) intervall ≤ 480 ms. Lungefunksjon Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen tretthet ved trening, eller oksygenbehov. Reproduktiv funksjon

a. Alle kvinner i fruktbar alder (kvinnelige pasienter 10 år og eldre uten dokumentert ovarieinsuffisiens) må ha en negativ serum- eller urin-beta-HCG ≤ 7 dager før registrering.

b. Mannlige og kvinnelige deltakere i fruktbar alder må samtykke til å bruke to akseptable prevensjonsmetoder (f.eks. spiral, hormonell prevensjon, pessar med spermicid, kondom med spermicid, eller avholdenhet) eller avstå fra heteroseksuell samleie i løpet av deres deltakelse i studien, eller i 3 måneder etter siste dose av protokollterapi, avhengig av hva som er lengst.

Eksklusjonskriterier:

Graviditet, amming eller uvillighet til å bruke effektiv prevensjon under studien vil ikke bli inkludert i denne studien på grunn av risiko for foster- og teratogene bivirkninger.

Pasienter som, etter forskerens vurdering, kanskje ikke kan følge sikkerhetsmonitorering eller strålingsisolasjonskrav i studien.

Pasienter med sykdom i noe større organsystem som vil kompromittere deres evne til å tåle terapi.

Pasienter må ikke ha fått tidligere allogen stamcelletransplantasjon.

Pasienter som har fått tidligere transplantasjon av solide organer.

Pasienter må ikke ha fått tidligere totalkroppsbestråling.

Pasienter som er på hemodialyse.

Pasienter med en aktiv eller ukontrollert infeksjon. Pasienter på langvarig antimykotisk terapi er fortsatt kvalifisert hvis de er kulturnegative, afebrile, og oppfyller andre organfunksjonskriterier.

Kjent historie med aktiv humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, hepatitt B, eller hepatitt C. Testing kreves ikke i fravær av kliniske funn eller mistanke.

Pasienter med en historie med å måtte permanent avbryte anti-GD2 antistoffterapi, GM-CSF, eller vorinostat på grunn av toksisitet er ikke kvalifisert.

Pasienter som har fått tidligere MIBG i kombinasjon med anti-GD2 monoklonalt antistoff og/eller histondeacetylasehemmer

Maksimal total tillatt dose av 131I-MIBG som kan gis per institusjonelle retningslinjer må være minst 90 % av den beregnede eller protokollmaksimale 131I-MIBG-dosen, ellers er pasienten ikke kvalifisert.

Pasienter med en historie med dyp venetrombose som ikke var assosiert med tilstedeværelsen av en sentral venekateter.

Pasient avslår deltakelse i NANT 2004-05, NANT Biologistudien.

Pasienter med bevis på aktiv MIBG-negativ sykdom; pasienter med tidligere behandlet og stabil sykdom som ikke er MIBG-positiv er fortsatt kvalifisert.

Pasienter hvis beste respons etter tidligere MIBG-terapi var progressiv sykdom.

Pasienter med en kumulativ livstidsdose av 131I-MIBG større enn 20 mCi/kg.