NANT 2021-02: MIBG Randomizado com Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Critérios de Inclusão:

Idade Os doentes devem ter ≥ 1 ano e < 30 anos de idade no momento do registo no estudo.

Diagnóstico Os doentes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma ou ganglioneuroblastoma subtipo nodular, seja por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com catecolaminas urinárias aumentadas.

Grupo de Risco da Doença Os doentes devem ter neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco COG no momento do registo no estudo. Doentes inicialmente considerados de baixo ou risco intermédio, mas posteriormente reclassificados como alto risco, também são elegíveis.

Resposta à Terapia Anterior (usando definições INRC)

Os doentes devem ter PELO MENOS UM dos seguintes:

• Doença recorrente/progressiva após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco em qualquer momento antes da inscrição - independentemente da resposta à terapia de primeira linha. (Note que isto exclui doentes inicialmente considerados de baixo ou risco intermédio que progrediram para doença de alto risco, mas não progrediram após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco).
• Se não houver história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco,
• Doença refratária: Uma melhor resposta global de nenhuma resposta/doença estável desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco E após pelo menos 4 ciclos de terapia de indução.

• Doença persistente: Uma melhor resposta global de resposta menor desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco E após pelo menos 4 ciclos de terapia de indução:

  i. Se um doente com doença persistente tiver 3 ou mais locais avidamente captadores de MIBG (incluindo todas as lesões de tecidos moles e/ou ósseas) OU um Escore de Curie ≥ 3, então não é necessária biópsia para elegibilidade.

ii. Se um doente com doença persistente tiver apenas 1 ou 2 locais avidamente captadores de MIBG (incluindo todas as lesões de tecidos moles e/ou ósseas), então é necessária confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local avidamente captador de MIBG (medula óssea, osso ou tecido mole) presente no momento do registo. Lesões ósseas e/ou de tecidos moles podem ser biopsiadas em qualquer momento antes do registo no estudo; a medula óssea deve ser feita no momento do registo no estudo.

Locais da Doença: Captação de MIBG Os doentes devem ter evidência de captação de MIBG pelo tumor em ≥ 1 local (osso ou tecido mole) dentro de 21 dias antes da entrada no estudo e subsequente a qualquer terapia interveniente. Ver critérios de exclusão.

Células estaminais de sangue periférico autólogas (PBSC)

• A dose mínima para células estaminais de sangue periférico é de 1,5 x 10⁶ células CD34+ viáveis/kg. Doentes que não cumpram este requisito mínimo para PBSCs disponíveis não são elegíveis.
• Apenas células estaminais não purgadas são permitidas, a menos que um centro tenha aprovação separada da FDA para infusão de células estaminais purgadas.
• Para doentes cujo peso corporal exceda o peso corporal ideal (IBW) em mais de 20%, pode ser usado o peso corporal ajustado para o cálculo da dose de PBSC.47

Nível de Performance Os doentes devem ter um escore de Lansky (≤ 16 anos) ou Karnofsky (> 16 anos) de ≥ 50 Nota: Indivíduos incapazes de andar devido a paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatórios para fins de avaliação do escore de performance.

Terapia Anterior Os doentes devem ter recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia prévia antes do registo no estudo.

Requisitos de Função Orgânica

Função Hematológica:

Os doentes devem atender aos seguintes critérios hematológicos para inscrição, independentemente do envolvimento da doença na medula óssea:

1. ANC ≥750/µL (sem fatores de crescimento hematopoiético de curta ação ≤ 7 dias da colheita de sangue documentando elegibilidade e sem fatores de crescimento hematopoiético de longa ação ≤ 14 dias da colheita de sangue documentando elegibilidade); e
2. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/µl, independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas ou fatores de crescimento plaquetário ≤ 7 dias da colheita de sangue documentando elegibilidade).

Função Renal a. Os doentes devem ter função renal adequada definida como creatinina sérica ajustada à idade ≤1,5 ULN para a idade Função Hepática

1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN para a idade; e,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Note que para ALT, o limite superior normal para todos os locais é definido como 45 U/L.

Função do Sistema Nervoso Central (SNC):

1. Doentes com história de doença do SNC baseada em intraparenquimatosa ou leptomeníngea não devem ter evidência clínica ou radiológica de doença ativa do SNC no momento da inscrição no estudo.
2. Doentes com tumores baseados no crânio com extensão intracraniana direta são elegíveis desde que não haja sinais ou sintomas neurológicos relacionados com a lesão.

Função Cardíaca

1. Fração de ejeção normal (≥ 55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeos OU encurtamento fracional normal (≥ 27%) documentado por ecocardiograma.
2. Intervalo QT corrigido (QTcF) ≤ 480 msec. Função Pulmonar Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício ou necessidade de oxigénio. Função Reprodutiva

a. Todas as mulheres em idade fértil (doentes do sexo feminino com 10 anos ou mais sem falência ovariana documentada) devem ter um beta-HCG sérico ou urinário negativo ≤ 7 dias antes do registo.

b. Indivíduos do sexo masculino e feminino em idade reprodutiva e potencial fértil devem concordar em usar dois métodos aceitáveis de contraceção (ou seja, dispositivo intra-uterino, contraceção hormonal, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) ou abster-se de relações heterossexuais durante a sua participação no estudo, ou por 3 meses após a última dose da terapia do protocolo, o que for mais longo.

Critérios de Exclusão:

Gravidez, amamentação ou indisposição para usar contraceção eficaz durante o estudo não serão inscritos neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogénicos.

Doentes que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir com a monitorização de segurança ou requisitos de isolamento por radiação do estudo.

Doentes com doença de qualquer sistema orgânico principal que comprometa a sua capacidade de suportar a terapia.

Os doentes não devem ter recebido transplante de células estaminais alogénico prévio.

Doentes que receberam transplante de órgão sólido prévio.

Os doentes não devem ter recebido irradiação corporal total prévia.

Doentes em hemodiálise.

Doentes com infeção ativa ou não controlada. Doentes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se forem cultura negativa, afebris e cumprirem outros critérios de função orgânica.

História conhecida de infeção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), hepatite B ou hepatite C. Testagem não é necessária na ausência de achados clínicos ou suspeita.

Doentes com história de ter que interromper permanentemente a terapia com anticorpo anti-GD2, GM-CSF ou vorinostat devido a toxicidade não são elegíveis.

Doentes que receberam MIBG prévio em combinação com anticorpo monoclonal anti-GD2 e/ou inibidor de histona desacetilase

A dose total máxima permitida de 131I-MIBG que pode ser administrada de acordo com as diretrizes institucionais deve ser pelo menos 90% da dose calculada ou máxima do protocolo de 131I-MIBG ou o doente não é elegível.

Doentes com história de trombose venosa profunda que não estava associada à presença de um cateter venoso central.

Doente recusa participação no NANT 2004-05, o Estudo de Biologia NANT.

Doentes com evidência de doença ativa não avidamente captadora de MIBG; doentes com doença previamente tratada e estável que não é avidamente captadora de MIBG ainda são elegíveis.

Doentes cuja melhor resposta após terapia MIBG anterior foi doença progressiva.

Doentes com dose cumulativa vitalícia de 131I-MIBG superior a 20 mCi/kg.