NANT 2021-02: Gerandomiseerde MIBG met Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Inclusiecriteria:

Leeftijd Patiënten moeten ≥ 1 jaar en < 30 jaar oud zijn op het moment van studieregistratie.

Diagnose Patiënten moeten een diagnose hebben van neuroblastoom of het nodulaire subtype ganglioneuroblastoom, ofwel door histologische verificatie van neuroblastoom en/of aantoonbare tumorcellen in het beenmerg met verhoogde urine catecholaminen.

Ziekterisicogroep Patiënten moeten hoogrisico neuroblastoom hebben volgens de COG-risicoclassificatie op het moment van studieregistratie. Patiënten die aanvankelijk als laag of gemiddeld risico werden beschouwd, maar later opnieuw werden geclassificeerd als hoogrisico, komen ook in aanmerking.

Reactie op eerdere therapie (gebruikmakend van INRC-definities)

Patiënten moeten minstens EEN van het volgende hebben:

• Recidiverende/progressieve ziekte na de diagnose van hoogrisico neuroblastoom op enig moment vóór inschrijving - ongeacht de reactie op de eerstelijnstherapie. (Let op: dit sluit patiënten uit die aanvankelijk als laag of gemiddeld risico werden beschouwd en progressie vertoonden naar hoogrisicoziekte, maar geen progressie hebben gehad na de diagnose van hoogrisico neuroblastoom).
• Indien geen eerdere geschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van hoogrisico neuroblastoom,
• Refractaire ziekte: Een beste algemene respons van geen respons/stabiele ziekte sinds de diagnose van hoogrisico neuroblastoom EN na minstens 4 kuren inductietherapie.

• Persisterende ziekte: Een beste algemene respons van gedeeltelijke respons sinds de diagnose van hoogrisico neuroblastoom EN na minstens 4 kuren inductietherapie:

  i. Als een patiënt met persisterende ziekte 3 of meer MIBG-aviditeitssites heeft (inclusief alle weke delen- en/of botlaesies) OF een Curie Score van ≥ 3, dan is geen biopsie vereist voor in aanmerking komen.

ii. Als een patiënt met persisterende ziekte slechts 1 of 2 MIBG-aviditeitssites heeft (inclusief alle weke delen- en/of botlaesies), dan is biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom in minstens één MIBG-aviditeitssite (beenmerg, bot of weke delen) aanwezig op het moment van registratie vereist. Bot- en/of weke delenlaesies kunnen op elk tijdstip vóór studieregistratie worden gebiopsieerd, beenmerg moet worden gedaan op het moment van studieregistratie.

Ziektesites: MIBG-opname Patiënten moeten bewijs hebben van MIBG-opname in de tumor op ≥ 1 site (bot of weke delen) binnen 21 dagen vóór studie-inschrijving en na eventuele tussenliggende therapie. Zie exclusiecriteria.

Autologe perifere bloedstamcellen (PBSC)

• De minimale dosis voor perifere bloedstamcellen is 1,5 x 106 levensvatbare CD34+ cellen/kg. Patiënten die niet aan deze minimale vereiste voor beschikbare PBSC's voldoen, komen niet in aanmerking.
• Alleen ongezuiverde stamcellen zijn toegestaan, tenzij een centrum aparte FDA-goedkeuring heeft voor infusie van gezuiverde stamcellen.
• Voor patiënten waarvan het lichaamsgewicht het ideale lichaamsgewicht (IBW) met meer dan 20% overschrijdt, kan aangepast lichaamsgewicht worden gebruikt voor de berekening van de PBSC-dosis.47

Prestatieniveau Patiënten moeten een Lansky (≤ 16 jaar) of Karnofsky (> 16 jaar) score hebben van ≥ 50 Opmerking: Proefpersonen die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar wel in een rolstoel zitten, worden als mobiel beschouwd voor het beoordelen van de prestatie-score.

Eerdere therapie Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie vóór studieregistratie.

Organfunctievereisten

Hematologische functie:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende hematologische criteria voor inschrijving, ongeacht beenmergziektebetrokkenheid:

1. ANC ≥750/uL (geen kortwerkende hematopoëtische groeifactoren ≤ 7 dagen van bloedafname die in aanmerking komen documenteert en geen langwerkende hematopoëtische groeifactoren ≤ 14 dagen van bloedafname die in aanmerking komen documenteert); en
2. Bloedplaatjesaantal ≥ 50.000/µl, transfusie-onafhankelijk (geen bloedplaatjestransfusies of bloedplaatjesgroeifactoren ≤ 7 dagen van bloedafname die in aanmerking komen documenteert).

Nierfunctie a. Patiënten moeten adequate nierfunctie hebben gedefinieerd als leeftijdsaangepast serumcreatinine ≤1,5 ULN voor leeftijd Leverfunctie

1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN voor leeftijd; en,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Let op: voor ALT is de bovengrens van normaal voor alle sites gedefinieerd als 45 U/L.

Centraal zenuwstelsel (CZS) functie:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van intraparenchymale of leptomeningeale CZS-ziekte moeten geen klinisch of radiologisch bewijs hebben van actieve CZS-ziekte op het moment van studie-inschrijving.
2. Patiënten met schedelbasistumoren met directe intracraniële uitbreiding komen in aanmerking zolang er geen neurologische tekenen of symptomen zijn gerelateerd aan de laesie.

Hartfunctie

1. Normale ejectiefractie (≥ 55%) gedocumenteerd door echocardiogram of radionuclide MUGA-evaluatie OF normale fractionele verkorting (≥ 27%) gedocumenteerd door echocardiogram.
2. Gecorrigeerd QT (QTcF) interval ≤ 480 msec. Longfunctie Geen bewijs van dyspneu in rust, geen inspanningsintolerantie of zuurstofbehoefte. Voortplantingsfunctie

a. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd (vrouwelijke patiënten van 10 jaar en ouder zonder gedocumenteerd ovarieel falen) moeten een negatieve serum- of urine beta-HCG hebben ≤ 7 dagen vóór registratie.

b. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbaarheidspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van twee aanvaardbare anticonceptiemethoden (d.w.z. spiraaltje, hormonale anticonceptie, diafragma met spermadodend middel, condoom met spermadodend middel of onthouding) of zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende hun deelname aan de studie, of gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de protocoltherapie, wat langer is.

Exclusiecriteria:

Zwangerschap, borstvoeding of onwil om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie zullen niet worden toegelaten tot deze studie vanwege risico's op foetale en teratogene bijwerkingen.

Patiënten die, naar mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de veiligheidsmonitoring of stralingsisolatie-eisen van de studie.

Patiënten met ziekte van elk belangrijk orgaansysteem dat hun vermogen om therapie te weerstaan zou beïnvloeden.

Patiënten mogen geen eerdere allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.

Patiënten die een eerdere solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.

Patiënten mogen geen eerdere totale lichaamsbestraling hebben ondergaan.

Patiënten die hemodialyse ondergaan.

Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie. Patiënten op langdurige antischimmeltherapie komen nog steeds in aanmerking als ze kweeknegatief, afebriel zijn en aan andere organfunctiecriteria voldoen.

Bekende voorgeschiedenis van actieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie, hepatitis B of hepatitis C. Testen is niet vereist bij afwezigheid van klinische bevindingen of verdenking.

Patiënten met een voorgeschiedenis van permanent moeten stoppen met anti-GD2-antilichaamtherapie, GM-CSF of vorinostat vanwege toxiciteit komen niet in aanmerking.

Patiënten die eerder MIBG hebben ontvangen in combinatie met anti-GD2 monoklonaal antilichaam en/of histondeacetylaseremmer

De maximaal toelaatbare totale dosis 131I-MIBG die kan worden gegeven volgens institutionele richtlijnen moet minstens 90% zijn van de berekende of protocol maximale 131I-MIBG-dosis, anders komt de patiënt niet in aanmerking.

Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose die niet geassocieerd was met de aanwezigheid van een centrale veneuze katheter.

Patiënt weigert deelname aan NANT 2004-05, de NANT Biologiestudie.

Patiënten met bewijs van actieve MIBG-non-aviditeitziekte; patiënten met eerder behandelde en stabiele ziekte die niet MIBG-avid is, komen nog steeds in aanmerking.

Patiënten waarvan de beste respons na eerdere MIBG-therapie progressieve ziekte was.

Patiënten met een cumulatieve levenslange dosis van 131I-MIBG groter dan 20 mCi/kg.