NANT 2021-02: Randomiserad MIBG med Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Inklusionskriterier:

Ålder Patienter måste vara ≥ 1 år och < 30 år vid studieregistrering.

Diagnos Patienter måste ha en diagnos av neuroblastom eller ganglioneuroblastom nodulär undertyp antingen genom histologisk verifiering av neuroblastom och/eller påvisning av tumörceller i benmärgen med förhöjda urinkatekolemäner.

Sjukdomsriskgrupp Patienter måste ha högriskneuroblastom enligt COG:s riskklassificering vid studieregistrering. Patienter som initialt ansågs ha låg eller intermediär risk, men sedan omklassificerats som högrisk är också berättigade.

Svar på tidigare behandling (med INRC-definitioner)

Patienter måste ha minst EN av följande:

• Återfallande/progressiv sjukdom efter diagnosen högriskneuroblastom när som helst före inkludering - oavsett svar på första linjens behandling. (Observera att detta utesluter patienter som initialt ansågs ha låg eller intermediär risk som progresserade till högrisksjukdom men inte har progresserat efter diagnosen högriskneuroblastom).
• Om ingen tidigare historia av återfallande/progressiv sjukdom sedan diagnosen högriskneuroblastom,
• Refraktär sjukdom: Ett bästa totala svar på inget svar/stabil sjukdom sedan diagnosen högriskneuroblastom OCH efter minst 4 kurser induktionsbehandling.

• Bestående sjukdom: Ett bästa totala svar på mindre respons sedan diagnosen högriskneuroblastom OCH efter minst 4 kurser induktionsbehandling:

  i. Om en patient med bestående sjukdom har 3 eller fler MIBG-positiva platser (inklusive alla mjukvävnads- och/eller benläsioner) ELLER ett Curie-poäng ≥ 3, krävs ingen biopsi för berättigande.

ii. Om en patient med bestående sjukdom endast har 1 eller 2 MIBG-positiva platser (inklusive alla mjukvävnads- och/eller benläsioner) krävs biopsibekräftelse av neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom i minst en MIBG-positiv plats (benmärg, ben eller mjukvävnad) som finns vid registrering. Ben- och/eller mjukvävnadsläsioner kan biopsieras när som helst före studieregistrering, benmärg måste göras vid studieregistrering.

Sjukdomsplatser: MIBG-upptag Patienter måste ha bevis på MIBG-upptag i tumör vid ≥ 1 plats (ben eller mjukvävnad) inom 21 dagar före studieinträde och efter eventuell mellanliggande behandling. Se exklusionskriterier.

Autologa perifera blodstamceller (PBSC)

• Minimidosen för perifera blodstamceller är 1,5 x 106 livskraftiga CD34+ celler/kg. Patienter som inte uppfyller detta minimikrav för tillgängliga PBSC är inte berättigade.
• Endast opurifierade stamceller är tillåtna om inte ett centrum har separat FDA-godkännande för infusion av purifierade stamceller.
• För patienter vars kroppsvikt överstiger ideal kroppsvikt (IBW) med mer än 20%, kan justerad kroppsvikt användas för beräkning av PBSC-dos.

Prestandanivå Patienter måste ha ett Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) poäng på ≥ 50 Notera: Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som är uppe i rullstol, kommer att betraktas som gående för bedömning av prestandapoäng.

Tidigare behandling Patienter måste ha helt återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling före studieregistrering.

Organfunktionskrav

Hematologisk funktion:

Patienter måste uppfylla följande hematologiska kriterier för inkludering oavsett benmärgssjukdomsinvolvering:

1. ANC ≥750/µL (inga kortverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer ≤ 7 dagar före blodprov som dokumenterar berättigande och inga långverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer ≤ 14 dagar före blodprov som dokumenterar berättigande); och
2. Plättantal ≥ 50 000/µl, transfusionsoberoende (inga plätttransfusioner eller plätttillväxtfaktorer ≤ 7 dagar före blodprov som dokumenterar berättigande).

Njurfunktion a. Patienter måste ha adekvat njurfunktion definierad som åldersjusterat serumkreatinin ≤1,5 ULN för ålder Leverfunktion

1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN för ålder; och,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Notera att för ALT definieras övre normalgränsen för alla platser som 45 U/L.

Centrala nervsystemets (CNS) funktion:

1. Patienter med historia av intraparenkymal eller leptomeningeal CNS-sjukdom måste ha inga kliniska eller radiologiska tecken på aktiv CNS-sjukdom vid studieinkludering.
2. Patienter med skallbaserade tumörer med direkt intrakraniell utbredning är berättigade så länge det inte finns några neurologiska tecken eller symptom relaterade till läsionen.

Hjärtfunktion

1. Normal ejektionsfraktion (≥ 55%) dokumenterad av antingen ekokardiogram eller radionuklid MUGA-utvärdering ELLER normal fraktionell förkortning (≥ 27%) dokumenterad av ekokardiogram.
2. Korrigerat QT (QTcF) intervall ≤ 480 ms. Lungfunktion Inga tecken på dyspné i vila, ingen trötthet vid ansträngning eller syrebehov. Reproduktiv funktion

a. Alla kvinnor i barnafödande ålder (kvinnliga patienter 10 år och äldre utan dokumenterad ovarialsvikt) måste ha negativt serum eller urin beta-HCG ≤ 7 dagar före registrering.

b. Manliga och kvinnliga deltagare i reproduktiv ålder och barnafödande potential måste samtycka till att använda två acceptabla preventivmedel (t.ex. intrauterin spiral, hormonell preventivmedel, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel, eller avhållsamhet) eller avstå från heterosexuellt samlag under sin deltagande i studien, eller i 3 månader efter sista dos av protokollbehandling, beroende på vilket som är längre.

Exklusionskriterier:

Graviditet, amning eller ovilja att använda effektiv preventivmedel under studien kommer inte att inkluderas i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar.

Patienter som, enligt utredarens bedömning, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakning eller strålningsisoleringskrav.

Patienter med sjukdom i något större organsystem som skulle äventyra deras förmåga att tolerera behandlingen.

Patienter får inte ha fått tidigare allogen stamcellstransplantation.

Patienter som har fått tidigare transplantation av solida organ.

Patienter får inte ha fått tidigare totalkroppsbestrålning.

Patienter som är på hemodialys.

Patienter med en aktiv eller okontrollerad infektion. Patienter på långvarig antimykotisk behandling är fortfarande berättigade om de är odlingsnegativa, afebrila och uppfyller andra organfunktionskriterier.

Känd historia av aktiv human immunbristvirus (HIV) infektion, hepatit B eller hepatit C. Testning krävs inte i avsaknad av kliniska fynd eller misstanke.

Patienter med historia av att permanent avbryta anti-GD2-antikroppsterapi, GM-CSF eller vorinostat på grund av toxicitet är inte berättigade.

Patienter som har fått tidigare MIBG i kombination med anti-GD2 monoklonal antikropp och/eller histondeacetylashämmare

Den maximala totalt tillåtna dosen av 131I-MIBG som kan ges enligt institutionella riktlinjer måste vara minst 90% av den beräknade eller protokollmaximala 131I-MIBG-dosen annars är patienten inte berättigad.

Patienter med historia av djup ventrombos som inte var associerad med närvaro av central venkateter.

Patient avböjer deltagande i NANT 2004-05, NANT Biology Study.

Patienter med tecken på aktiv MIBG-negativ sjukdom; patienter med tidigare behandlad och stabil sjukdom som inte är MIBG-positiv är fortfarande berättigade.

Patienter vars bästa svar efter tidigare MIBG-behandling var progressiv sjukdom.

Patienter med en kumulativ livstidsdos av 131I-MIBG större än 20 mCi/kg.