NANT 2021-02: Randomiseret MIBG med Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Inklusionskriterier:

Alder Patienter skal være ≥ 1 år og < 30 år ved studieregistrering.

Diagnose Patienter skal have en diagnose på neuroblastom eller ganglioneuroblastom nodulær subtype enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med forhøjede urinkatecholaminer.

Sygeomsrisikogruppe Patienter skal have højrisiko neuroblastom ifølge COG-risikoklassifikation ved studieregistrering. Patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav- eller mellemrisiko, men senere omklassificeret til højrisiko, er også berettigede.

Reaktion på tidligere terapi (ved brug af INRC-definitioner)

Patienter skal have mindst EN af følgende:

• Recidiverende/fremadskridende sygdom efter diagnosen højrisiko neuroblastom på ethvert tidspunkt før indmelding - uanset respons på første linje terapi. (Bemærk, at dette udelukker patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav- eller mellemrisiko, der udviklede sig til højrisikosygdom, men ikke har haft progression efter diagnosen højrisiko neuroblastom).
• Hvis ingen tidligere historie med recidiverende/fremadskridende sygdom siden diagnosen højrisiko neuroblastom,
• Refraktær sygdom: En bedste overordnet respons på ingen respons/stabil sygdom siden diagnosen højrisiko neuroblastom OG efter mindst 4 kurser induktionsterapi.

• Vedvarende sygdom: En bedste overordnet respons på mindre respons siden diagnosen højrisiko neuroblastom OG efter mindst 4 kurser induktionsterapi:

  i. Hvis en patient med vedvarende sygdom har 3 eller flere MIBG-positive steder (inklusive alle bløddels- og/eller knoglelæsioner) ELLER en Curie-score ≥ 3, kræves der ingen biopsi for berettigelse.

ii. Hvis en patient med vedvarende sygdom kun har 1 eller 2 MIBG-positive steder (inklusive alle bløddels- og/eller knoglelæsioner), kræves der biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom i mindst ét MIBG-positivt sted (knoglemarv, knogle eller blødvæv) til stede ved registreringstidspunktet. Knogle- og/eller blødvævslæsioner kan biopteres på ethvert tidspunkt før studieregistrering, knoglemarv skal udføres ved studieregistrering.

Sygdomssteder: MIBG-optagelse Patienter skal have tegn på MIBG-optagelse i tumor på ≥ 1 sted (knogle eller blødvæv) inden for 21 dage før studieindtræden og efterfølgende til enhver mellemliggende terapi. Se udelukkelseskriterier.

Autologe perifere blodstamceller (PBSC)

• Den mindste dosis for perifere blodstamceller er 1,5 x 10⁶ levedygtige CD34+ celler/kg. Patienter, der ikke opfylder dette minimumskrav for tilgængelige PBSC'er, er ikke berettigede.
• Kun ikke-rensede stamceller er tilladt, medmindre et center har separat FDA-godkendelse til infusion af rensede stamceller.
• For patienter, hvis kropsvægt overstiger ideal kropsvægt (IBW) med mere end 20%, kan justeret kropsvægt bruges til beregning af PBSC-dosis.47

Præstationsniveau Patienter skal have en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score på ≥ 50 Bemærk: Deltagere, der ikke kan gå på grund af lammelse, men som er oppe i en kørestol, vil blive betragtet som gangdygtige til vurdering af præstationsscoren.

Tidligere terapi Patienter skal være fuldt kommet sig efter de akutte toksiske effekter af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller stråleterapi før studieregistrering.

Organfunktionskrav

Hematologisk funktion:

Patienter skal opfylde følgende hematologiske kriterier for indmelding uanset knoglemarvssygdomsinvolvering:

1. ANC ≥750/µL (ingen korttidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer ≤ 7 dage fra blodprøve, der dokumenterer berettigelse og ingen langtidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer ≤ 14 dage fra blodprøve, der dokumenterer berettigelse); og
2. Blodpladetal ≥ 50.000/µl, transfusionsuafhængig (ingen blodpladetransfusioner eller blodpladevækstfaktorer ≤ 7 dage fra blodprøve, der dokumenterer berettigelse).

Nyrefunktion a. Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret som aldersjusteret serumkreatinin ≤1,5 ULN for alder Leverfunktion

1. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN for alder; og,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Bemærk, at for ALT er den øvre grænse for normal for alle centre defineret som 45 U/L.

Centralnervesystem (CNS) funktion:

1. Patienter med en historie med intraparenkymal eller leptomeningeal baseret CNS-sygdom skal have ingen kliniske eller radiologiske tegn på aktiv CNS-sygdom ved studieindmeldingstidspunktet.
2. Patienter med kraniebaserede tumorer med direkte intrakraniel udvidelse er berettigede, så længe der ikke er neurologiske tegn eller symptomer relateret til læsionen.

Hjertefunktion

1. Normal udstødningsfraktion (≥ 55%) dokumenteret af enten ekokardiogram eller radionuklid MUGA-evaluering ELLER normal fraktionel forkortelse (≥ 27%) dokumenteret af ekokardiogram.
2. Korrigeret QT (QTcF) interval ≤ 480 msek. Lungefunktion Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen motionstolerance eller iltkrav. Reproduktionsfunktion

a. Alle kvinder i den fødedygtige alder (kvindelige patienter 10 år og ældre uden dokumenteret ovarieinsufficiens) skal have en negativ serum- eller urin-beta-HCG ≤ 7 dage før registrering.

b. Mandlige og kvindelige deltagere i den reproduktive alder og fødedygtige potentiale skal acceptere at bruge to acceptable præventionsmetoder (f.eks. spiral, hormonel prævention, pessar med spermiedræbende middel, kondom med spermiedræbende middel eller afholdenhed) eller afholde sig fra heteroseksuel samleje for varigheden af deres deltagelse i studiet, eller i 3 måneder efter sidste dosis af protokolterapi, alt efter hvad der er længst.

Udelukkelseskriterier:

Graviditet, amning eller uvillighed til at bruge effektiv prævention under studiet vil ikke blive inkluderet i dette studie på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger.

Patienter, som efter forskerens mening muligvis ikke kan overholde studiet sikkerhedsovervågning eller strålingsisolationskrav.

Patienter med sygdom i ethvert større organsystem, der ville kompromittere deres evne til at modstå terapi.

Patienter må ikke have modtaget tidligere allogen stamcelletransplantation.

Patienter, der har modtaget tidligere transplantation af fast organ.

Patienter må ikke have modtaget tidligere total kropsbestråling.

Patienter, der er i hemodialyse.

Patienter med en aktiv eller ukontrolleret infektion. Patienter i langvarig antimykotisk terapi er stadig berettigede, hvis de er kulturnegative, afebrile og opfylder andre organfunktionskriterier.

Kendt historie med aktiv human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C. Testning er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke.

Patienter med en historie med at skulle permanent afbryde anti-GD2-antistofterapi, GM-CSF eller vorinostat på grund af toksicitet er ikke berettigede.

Patienter, der har modtaget tidligere MIBG i kombination med anti-GD2 monoklonal antistof og/eller histondeacetylasehæmmer

Den maksimale totale tilladte dosis af 131I-MIBG, der kan gives pr. institutionsretningslinjer, skal være mindst 90% af den beregnede eller protokol maksimale 131I-MIBG-dosis, ellers er patienten ikke berettiget.

Patienter med en historie med dyb venetrombose, der ikke var associeret med tilstedeværelsen af en central venekateter.

Patient afslår deltagelse i NANT 2004-05, NANT Biology Study.

Patienter med tegn på aktiv MIBG-negativ sygdom; patienter med tidligere behandlet og stabil sygdom, der ikke er MIBG-positiv, er stadig berettigede.

Patienter, hvis bedste respons efter tidligere MIBG-terapi var progressiv sygdom.

Patienter med en kumulativ livstidsdosis af 131I-MIBG større end 20 mCi/kg.