NANT 2021-02: Randomizzato MIBG Con Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Criteri di inclusione:

Età I pazienti devono avere un'età ≥ 1 anno e < 30 anni al momento della registrazione allo studio.

Diagnosi I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma o ganglioneuroblastoma sottotipo nodulare, confermata istologicamente e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.

Gruppo di rischio della malattia I pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio secondo la classificazione di rischio COG al momento della registrazione allo studio. I pazienti inizialmente considerati a basso o intermedio rischio, ma poi riclassificati come ad alto rischio, sono anch'essi eleggibili.

Risposta alla terapia precedente (utilizzando le definizioni INRC)

I pazienti devono avere ALMENO UNO dei seguenti:

• Malattia recidivante/progressiva dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea. (Si noti che questo esclude i pazienti inizialmente considerati a basso o intermedio rischio che sono progrediti a malattia ad alto rischio ma non hanno progredito dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio).
• Se non c'è una storia precedente di malattia recidivante/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio,
• Malattia refrattaria: Una migliore risposta complessiva di nessuna risposta/malattia stabile dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio E dopo almeno 4 cicli di terapia di induzione.

• Malattia persistente: Una migliore risposta complessiva di risposta minore dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio E dopo almeno 4 cicli di terapia di induzione:

  i. Se un paziente con malattia persistente ha 3 o più siti avidanti MIBG (inclusi tutte le lesioni dei tessuti molli e/o ossee) O un punteggio Curie di ≥ 3, allora non è richiesta una biopsia per l'eleggibilità.

ii. Se un paziente con malattia persistente ha solo 1 o 2 siti avidanti MIBG (inclusi tutte le lesioni dei tessuti molli e/o ossee) allora è richiesta la conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito avidante MIBG (midollo osseo, osso o tessuto molle) presente al momento della registrazione. Le lesioni ossee e/o dei tessuti molli possono essere biopsiate in qualsiasi momento prima della registrazione allo studio, il midollo osseo deve essere eseguito al momento della registrazione allo studio.

Siti della malattia: Assorbimento MIBG I pazienti devono avere evidenza di assorbimento MIBG nel tumore in ≥ 1 sito (osso o tessuto molle) entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio e successivamente a qualsiasi terapia intermedia. Vedere i criteri di esclusione.

Cellule staminali ematopoietiche autologhe periferiche (PBSC)

• La dose minima per le cellule staminali ematopoietiche periferiche è 1,5 x 10^6 cellule CD34+ vitali/kg. I pazienti che non soddisfano questo requisito minimo per le PBSC disponibili non sono eleggibili.
• Sono consentite solo cellule staminali non purgate, a meno che un centro non abbia un'approvazione separata della FDA per l'infusione di cellule staminali purgate.
• Per i pazienti il cui peso corporeo supera il peso corporeo ideale (IBW) di oltre il 20%, può essere utilizzato il peso corporeo aggiustato per il calcolo della dose di PBSC.47

Livello di performance I pazienti devono avere un punteggio di Lansky (≤ 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) di ≥ 50 Nota: I soggetti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatori ai fini della valutazione del punteggio di performance.

Terapia precedente I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutta la chemioterapia, immunoterapia o radioterapia precedente prima della registrazione allo studio.

Requisiti di funzionalità d'organo

Funzione ematologica:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici per l'arruolamento indipendentemente dall'interessamento della malattia del midollo osseo:

1. ANC ≥ 750/µL (nessun fattore di crescita ematopoietico a breve azione ≤ 7 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'eleggibilità e nessun fattore di crescita ematopoietico a lunga azione ≤ 14 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'eleggibilità); e
2. Conta piastrinica ≥ 50.000/µl, indipendente da trasfusioni (nessuna trasfusione di piastrine o fattori di crescita piastrinici ≤ 7 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'eleggibilità).

Funzione renale a. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata definita come creatinina sierica aggiustata per età ≤ 1,5 ULN per età Funzione epatica

1. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per età; e,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Si noti che per l'ALT, il limite superiore della normalità per tutti i siti è definito come 45 U/L.

Funzione del sistema nervoso centrale (SNC):

1. I pazienti con una storia di malattia del SNC intraparenchimale o leptomeningea non devono avere evidenza clinica o radiologica di malattia del SNC attiva al momento dell'arruolamento allo studio.
2. I pazienti con tumori della base cranica con estensione intracranica diretta sono eleggibili purché non ci siano segni o sintomi neurologici correlati alla lesione.

Funzione cardiaca

1. Frazione di eiezione normale (≥ 55%) documentata da ecocardiogramma o valutazione MUGA con radionuclidi O accorciamento frazionale normale (≥ 27%) documentato da ecocardiogramma.
2. Intervallo QT corretto (QTcF) ≤ 480 msec. Funzione polmonare Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio o necessità di ossigeno. Funzione riproduttiva

a. Tutte le femmine in età fertile (pazienti di sesso femminile di 10 anni e più senza documentato fallimento ovarico) devono avere un test beta-HCG sierico o urinario negativo ≤ 7 giorni prima della registrazione.

b. Soggetti maschi e femmine in età riproduttiva e potenzialità fertile devono accettare di utilizzare due metodi accettabili di contraccezione (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccezione ormonale, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) o di astenersi da rapporti eterosessuali per tutta la durata della loro partecipazione allo studio, o per 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia del protocollo, a seconda di quale sia più lungo.

Criteri di esclusione:

Gravidanza, allattamento al seno o mancata volontà di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio non saranno ammessi a questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni.

Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza o di isolamento da radiazioni dello studio.

Pazienti con malattia di qualsiasi sistema d'organo maggiore che comprometterebbe la loro capacità di sopportare la terapia.

I pazienti non devono aver ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.

Pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organo solido.

I pazienti non devono aver ricevuto una precedente irradiazione corporea totale.

Pazienti in emodialisi.

Pazienti con un'infezione attiva o non controllata. I pazienti in terapia antifungina prolungata sono ancora eleggibili se sono negativi alla coltura, afebbrili e soddisfano altri criteri di funzionalità d'organo.

Storia nota di infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di reperti clinici o sospetto.

I pazienti con una storia di dover interrompere permanentemente la terapia con anticorpi anti-GD2, GM-CSF o vorinostat a causa di tossicità non sono eleggibili.

Pazienti che hanno ricevuto precedente MIBG in combinazione con anticorpo monoclonale anti-GD2 e/o inibitore dell'istone deacetilasi

La dose totale massima consentita di 131I-MIBG che può essere somministrata secondo le linee guida istituzionali deve essere almeno il 90% della dose massima calcolata o del protocollo di 131I-MIBG o il paziente non è eleggibile.

Pazienti con una storia di trombosi venosa profonda che non era associata alla presenza di un catetere venoso centrale.

Il paziente rifiuta di partecipare a NANT 2004-05, lo studio di biologia NANT.

Pazienti con evidenza di malattia attiva non avidante MIBG; i pazienti con malattia precedentemente trattata e stabile che non è avidante MIBG sono ancora eleggibili.

Pazienti la cui migliore risposta dopo precedente terapia MIBG era malattia progressiva.

Pazienti con una dose cumulativa di 131I-MIBG nel corso della vita superiore a 20 mCi/kg.