NANT 2021-02 : MIBG randomisé avec Vorinostat/Dinutuximab/Vorinostat + Dinutuximab

Critères d'inclusion :

Âge Les patients doivent avoir ≥ 1 an et < 30 ans au moment de l'inscription à l'étude.

Diagnostic Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome ou de ganglioneuroblastome sous-type nodulaire, soit par vérification histologique du neuroblastome et/ou par démonstration de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires.

Groupe de risque de la maladie Les patients doivent avoir un neuroblastome à haut risque selon la classification de risque COG au moment de l'inscription à l'étude. Les patients initialement considérés à faible ou risque intermédiaire, mais ensuite reclassés comme à haut risque sont également éligibles.

Réponse à la thérapie antérieure (en utilisant les définitions INRC)

Les patients doivent avoir au moins UN des éléments suivants :

• Maladie récurrente/progressive après le diagnostic de neuroblastome à haut risque à tout moment avant l'inscription - indépendamment de la réponse à la thérapie de première ligne. (Notez que cela exclut les patients initialement considérés à faible ou risque intermédiaire qui ont progressé vers une maladie à haut risque mais n'ont pas progressé après le diagnostic de neuroblastome à haut risque).
• Si aucun antécédent de maladie récurrente/progressive depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque,
• Maladie réfractaire : Une meilleure réponse globale d'absence de réponse/maladie stable depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque ET après au moins 4 cycles de thérapie d'induction.

• Maladie persistante : Une meilleure réponse globale de réponse mineure depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque ET après au moins 4 cycles de thérapie d'induction :

  i. Si un patient avec une maladie persistante a 3 sites ou plus avides au MIBG (incluant toutes les lésions des tissus mous et/ou osseuses) OU un score de Curie ≥ 3, alors aucune biopsie n'est requise pour l'éligibilité.

ii. Si un patient avec une maladie persistante a seulement 1 ou 2 sites avides au MIBG (incluant toutes les lésions des tissus mous et/ou osseuses) alors une confirmation par biopsie de neuroblastome et/ou de ganglioneuroblastome dans au moins un site avide au MIBG (moelle osseuse, os, ou tissu mou) présent au moment de l'inscription est requise. Les lésions osseuses et/ou des tissus mous peuvent être biopsiées à tout moment avant l'inscription à l'étude, la moelle osseuse doit être réalisée au moment de l'inscription à l'étude.

Sites de la maladie : Fixation du MIBG Les patients doivent avoir une preuve de fixation du MIBG dans la tumeur à ≥ 1 site (os ou tissu mou) dans les 21 jours précédant l'entrée dans l'étude et après toute thérapie intermédiaire. Voir les critères d'exclusion.

Cellules souches périphériques autologues (PBSC)

• La dose minimale pour les cellules souches périphériques est de 1,5 x 10⁶ cellules CD34+ viables/kg. Les patients qui ne répondent pas à cette exigence minimale pour les PBSC disponibles ne sont pas éligibles.
• Seules les cellules souches non purgées sont autorisées, sauf si un centre a une approbation distincte de la FDA pour l'infusion de cellules souches purgées.
• Pour les patients dont le poids corporel dépasse le poids corporel idéal (IBW) de plus de 20%, le poids corporel ajusté peut être utilisé pour le calcul de la dose de PBSC.47

Niveau de performance Les patients doivent avoir un score de Lansky (≤ 16 ans) ou de Karnofsky (> 16 ans) de ≥ 50 Note : Les sujets qui ne peuvent pas marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires pour l'évaluation du score de performance.

Thérapie antérieure Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant l'inscription à l'étude.

Exigences de fonction organique

Fonction hématologique :

Les patients doivent répondre aux critères hématologiques suivants pour l'inscription, indépendamment de l'implication de la maladie de la moelle osseuse :

1. ANC ≥750/μL (pas de facteurs de croissance hématopoïétiques à courte durée d'action ≤ 7 jours du prélèvement sanguin documentant l'éligibilité et pas de facteurs de croissance hématopoïétiques à longue durée d'action ≤ 14 jours du prélèvement sanguin documentant l'éligibilité) ; et
2. Numération plaquettaire ≥ 50 000/μl, indépendante des transfusions (pas de transfusions de plaquettes ou de facteurs de croissance plaquettaire ≤ 7 jours du prélèvement sanguin documentant l'éligibilité).

Fonction rénale a. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique ajustée à l'âge ≤1,5 LSN pour l'âge Fonction hépatique

1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN pour l'âge ; et,
2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x LSN). Notez que pour l'ALT, la limite supérieure de la normale pour tous les sites est définie comme 45 U/L.

Fonction du système nerveux central (SNC) :

1. Les patients avec des antécédents de maladie du SNC intraparenchymateuse ou leptoméningée ne doivent avoir aucune preuve clinique ou radiologique de maladie active du SNC au moment de l'inscription à l'étude.
2. Les patients avec des tumeurs de la base du crâne avec extension intracrânienne directe sont éligibles tant qu'il n'y a pas de signes ou symptômes neurologiques liés à la lésion.

Fonction cardiaque

1. Fraction d'éjection normale (≥ 55%) documentée par échocardiogramme ou évaluation MUGA par radionucléide OU raccourcissement fractionnel normal (≥ 27%) documenté par échocardiogramme.
2. Intervalle QT corrigé (QTcF) ≤ 480 msec. Fonction pulmonaire Aucune preuve de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice, ou besoin d'oxygène. Fonction reproductive

a. Toutes les femmes en âge de procréer (patientes de 10 ans et plus sans insuffisance ovarienne documentée) doivent avoir un test bêta-HCG sérique ou urinaire négatif ≤ 7 jours avant l'inscription.

b. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer et ayant un potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptables (c'est-à-dire, dispositif intra-utérin, contraception hormonale, diaphragme avec spermicide, préservatif avec spermicide, ou abstinence) ou s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant la durée de leur participation à l'étude, ou pendant 3 mois après la dernière dose de la thérapie du protocole, selon la période la plus longue.

Critères d'exclusion :

Grossesse, allaitement, ou refus d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude ne seront pas inclus dans cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes.

Patients qui, selon l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de sécurité ou d'isolement radiologique de l'étude.

Patients avec une maladie de tout système organique majeur qui compromettrait leur capacité à supporter la thérapie.

Les patients ne doivent pas avoir reçu de greffe de cellules souches allogénique antérieure.

Patients qui ont reçu une transplantation d'organe solide antérieure.

Les patients ne doivent pas avoir reçu d'irradiation corporelle totale antérieure.

Patients sous hémodialyse.

Patients avec une infection active ou non contrôlée. Les patients sous thérapie antifongique prolongée sont toujours éligibles s'ils sont en culture négative, afébriles, et répondent aux autres critères de fonction organique.

Antécédents connus d'infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B, ou hépatite C. Le dépistage n'est pas requis en l'absence de constatations cliniques ou de suspicion.

Les patients avec des antécédents d'avoir dû arrêter définitivement la thérapie par anticorps anti-GD2, GM-CSF, ou vorinostat en raison d'une toxicité ne sont pas éligibles.

Patients qui ont reçu du MIBG antérieur en combinaison avec un anticorps monoclonal anti-GD2 et/ou un inhibiteur de déacétylase d'histone

La dose totale maximale admissible de 131I-MIBG qui peut être administrée selon les directives institutionnelles doit être d'au moins 90% de la dose maximale calculée ou du protocole de 131I-MIBG ou le patient n'est pas éligible.

Patients avec des antécédents de thrombose veineuse profonde qui n'était pas associée à la présence d'un cathéter veineux central.

Le patient décline la participation à NANT 2004-05, l'étude de biologie NANT.

Patients avec des preuves de maladie active non avide au MIBG ; les patients avec une maladie antérieurement traitée et stable qui n'est pas avide au MIBG sont toujours éligibles.

Patients dont la meilleure réponse après une thérapie MIBG antérieure était une maladie progressive.

Patients avec une dose cumulative à vie de 131I-MIBG supérieure à 20 mCi/kg.