BY002 IIT studie u R/R akutní leukémie
Jednocentrická, otevřená, výzkumníkem iniciovaná studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost inhibitoru meninu BY002 u pacientů s relabovanou nebo refrakterní akutní leukémií
Toto je jednocentrická, otevřená, výzkumníkem iniciovaná studie fáze 1 navržená k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky (PK) a předběžné účinnosti inhibitoru meninu BY002 u pacientů s relabovanou nebo refrakterní akutní leukémií. Vhodní účastníci zahrnují dospělé pacienty (≥18 let) s AML, ALL nebo MPAL, kromě APL, kteří nesou přestavbu KMT2A nebo mutaci NPM1 a nemají lepší léčebné možnosti.
Studie bude provedena v dávkově eskalovaném designu (3+3) s akcelerovanou titrací na počáteční dávce, následovanou expanzí na doporučenou dávku. BY002 je podáván perorálně v 28denních cyklech až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, HSCT, odstoupení nebo úmrtí.
Primární cíle jsou stanovení incidence dávkově limitujících toxicit (DLT) a závažných nežádoucích příhod (SAE) a definice maximální tolerované dávky (MTD) a doporučené dávky pro fázi 2 (RP2D). Sekundární cíle zahrnují charakterizaci PK parametrů, hodnocení bezpečnosti (AE, laboratorní testy, vitální funkce, EKG) a posouzení účinnostních ukazatelů, jako je úplná remise (CR), kompozitní remise (CRc), celková míra odpovědi (ORR), délka trvání odpovědi (DOR), přežití bez události (EFS), přežití bez relapsu (RFS), celkové přežití (OS) a kumulativní incidence relapsu (CIR). Průzkumné cíle zahrnují analýzu farmakodynamických biomarkerů (např. HOXA9, MEIS1, CD11b) a korelaci výchozích genetických mutací (např. NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) s klinickými výsledky.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Recidivující/refrakterní (R/R) akutní leukémie zůstává závažným onemocněním se špatnou prognózou a současné možnosti léčby jsou omezené. Pacienti s genetickými alteracemi, jako jsou KMT2A rearrangace nebo NPM1 mutace, jsou obzvláště nároční, neboť tyto mutace jsou spojeny s vysokými relapsovými sazbami a rezistencí k léčbě. Stávající terapie prokázaly u této populace omezený přínos, což zdůrazňuje naléhavou neuspokojenou potřebu nových cílených přístupů.
BY002 je selektivní inhibitor meninu vyvinutý v Číně. Preklinické studie prokázaly, že inhibice meninu může downregulovat leukemogenní geny jako HOXA9 a MEIS1, indukovat diferenciaci a obnovit citlivost k léčbě. Důležité je, že BY002 vykazuje potenciál překonat rezistenci způsobenou existujícími mutacemi včetně KMT2A rearrangací a NPM1 mutací, čímž nabízí novou terapeutickou strategii pro tyto vysoce rizikové pacienty.
Tato studie je jednocentrická, otevřená, iniciovaná výzkumníkem fáze 1, navržená k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky (PK) a předběžné účinnosti BY002 u dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní leukémií. Studie používá design 3+3 eskalace dávek s akcelerovanou titrací na počáteční dávce, následovaný expanzí na doporučené dávce.
Pacienti budou dostávat perorální BY002 v 28denních cyklech až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, transplantace hematopoetických kmenových buněk, ukončení nebo úmrtí. Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat incidenci dávkově limitujících toxicit (DLT), závažných nežádoucích příhod (SAE) a celkových nežádoucích příhod, stejně jako laboratorní testy, vitální známky a EKG monitoring. PK bude hodnocena plazmatickými koncentracemi BY002 a jeho metabolitu M1, spolu s parametry jako Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F a V/F.
Sekundární cíle vyhodnotí účinnost podle kritérií ELN 2022, včetně kompletní remise (CR), kompozitní remise (CRc), celkové odpovědi (ORR), doby trvání odpovědi (DOR), přežití bez události (EFS), přežití bez relapsu (RFS), celkového přežití (OS) a kumulativní incidence relapsu (CIR). Exploratorní analýzy posoudí změny farmakodynamických biomarkerů (např. HOXA9, MEIS1, CD11b) před a po léčbě a prozkoumají korelaci mezi výchozími genetickými alteracemi (jako je KMT2A rearrangace, NPM1 mutace, FLT3 mutace/fúze, TP53 mutace nebo NUP98 fúze) a klinickými výsledky.
Tato studie vygeneruje první data u lidí pro BY002 u recidivující/refrakterní akutní leukémie a poskytne podstatné důkazy pro vedení následného klinického vývoje fáze 2/3.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Telefonní číslo: 86+0512-67781137
- E-mail: gloriajlu@163.com
Studijní místa
-
-
Jiangsu
-
Suzhou, Jiangsu, Čína, 215000
- Nábor
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
-
Kontakt:
- Lu Jing, MD
- Telefonní číslo: +86-13771836270
- E-mail: lujing@suda.edu.cn
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥18 let.
- Potvrzená diagnóza AML, ALL nebo MPAL podle kritérií WHO 2022.
- Recidivující nebo refrakterní onemocnění po ≥1 předchozí léčbě.
- Přítomnost KMT2A přestavby nebo NPM1 mutace (preferováno, ale ne výhradně).
- ECOG výkonnostní stav 0-2.
- Dostatečná funkce orgánů:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/l (pokud není cytopenie způsobena leukemií)
- Trombocyty ≥50 × 10⁹/l (pokud nejsou způsobeny leukemií)
- ALT/AST ≤2,5 × ULN, bilirubin ≤1,5 × ULN
- Klírens kreatininu ≥50 ml/min
- Negativní těhotenský test u žen v reprodukčním věku.
- Ochota používat účinnou antikoncepci během studie a 90 dní po poslední dávce.
- Podepsaný informovaný souhlas.
Kriteria vyloučení:
- Aktivní leukemie centrálního nervového systému (CNS). (Předchozí postižení CNS je povoleno, pokud bylo léčeno a kontrolováno; profylaxe CNS je povolena.)
- Anamnesticky významné jaterní onemocnění, včetně virové hepatitidy nebo cirhózy:
- Pozitivní HBsAg musí mít negativní HBV DNA.
- Pozitivní protilátky proti HCV musí mít negativní HCV RNA.
- Známá infekce HIV.
- Těhotné nebo kojící ženy.
- Významné srdeční onemocnění:
- Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QTcF >450 ms.
- Akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo koronární bypass v posledních 6 měsících.
- Srdeční selhání ≥ NYHA třídy II.
- Anamnesticky jiný maligní nádor v posledních 5 letech, kromě adekvátně léčeného bazaliomu kůže, in-situ karcinomu prsu nebo in-situ karcinomu děložního hrdla.
- Autologní HSCT nebo CAR-T terapie v posledních 60 dnech, nebo nevyřešené toxicity z ASCT/CAR-T.
- Alogenní HSCT v posledních 100 dnech, nebo aktivní GVHD, nebo vyžadující pokračující imunosupresivní terapii.
- Anti-leukemická terapie do 2 týdnů před zahájením studie (hydroxyurea je povolena).
- Předchozí užití zkoumaného léku: <2 týdny nebo <5 poločasů pro malé molekuly; <4 týdny nebo <5 poločasů pro biologika (podle toho, co je kratší).
- Nevyřešené toxicity > 1. stupně z předchozí anti-leukemické terapie (kromě alopecie).
- Nekontrolovaná aktivní infekce:
- Lehké infekce zvládnutelné perorální/lokální léčbou jsou povoleny.
- Závažné infekce vyžadující hospitalizaci/IV antibiotika v posledních 14 dnech jsou vyloučeny, pokud nejsou vyřešeny.
- Febrilní neutropenie bez důkazu infekce může být způsobilá, pokud je bez horečky >72 h bez antipyretik.
- Aktivní tuberkulóza je vyloučena.
- Stavy narušující perorální příjem nebo absorpci (např. obtíže s polykáním, syndrom krátkého střeva, gastropareza).
- Známá závažná alergie na inhibitory Menin nebo jakoukoli složku přípravku BY002.
- Zkoušející posoudí špatnou spolupráci nebo neschopnost dokončit studii.
- Jakékoli jiné závažné onemocnění, abnormalita nebo stav, který může zvýšit riziko, interferovat se studijním lékem, zkreslit výsledky nebo očekávané přežití ≤6 měsíců.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: léčba přípravkem BY002
Kapsle BY002 (perorální)
|
Kapsle BY002 (perorální)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Incidence of dose-limiting toxicities (DLT)
Časové okno: Od cyklu 1 den 1 (C1D1) až do konce období pozorování DLT (den 1-28; může se prodloužit až do dne 42, pokud je vyhodnocení toxicity odloženo).
|
DLT je definováno jako jakákoliv nehematologická toxicita stupně ≥3 nebo hematologická toxicita stupně ≥4 považovaná za související s BY002, vyskytující se během hodnotícího období DLT.
Počet a podíl účastníků s DLT budou shrnuty.
|
Od cyklu 1 den 1 (C1D1) až do konce období pozorování DLT (den 1-28; může se prodloužit až do dne 42, pokud je vyhodnocení toxicity odloženo).
|
|
Výskyt závažných nežádoucích příhod (SAE)
Časové okno: Od 1. dne cyklu 1 (C1D1) až do 30 dnů po poslední dávce.
|
Závažné nežádoucí příhody (SAE) budou definovány a klasifikovány podle ICH E2A a CTCAE v5.0.
Počet a podíl účastníků, kteří zaznamenají ≥1 SAE, bude shrnut.
|
Od 1. dne cyklu 1 (C1D1) až do 30 dnů po poslední dávce.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt, typ a závažnost všech nežádoucích příhod (AE)
Časové okno: Od první dávky až do 30 dnů po poslední dávce.
|
Nepříznivé události budou kódovány podle MedDRA a hodnoceny podle NCI CTCAE v5.0.
Počet, typ, závažnost a příčinná souvislost nehod budou shrnuty. |
Od první dávky až do 30 dnů po poslední dávce.
|
|
Plazmatické koncentrace BY002 a jeho primárního metabolitu (M1)
Časové okno: Cyklus 0 Den 1 (jednorázová dávka PK) a během léčebných cyklů, až do 30 dnů po poslední dávce.
|
PK parametry včetně Cmax, Tmax, AUC, t1/2 a CL/F budou vypočítány pomocí nekompartmentální analýzy po podání jedné dávky a opakovaných dávek.
|
Cyklus 0 Den 1 (jednorázová dávka PK) a během léčebných cyklů, až do 30 dnů po poslední dávce.
|
|
Podíl účastníků dosahujících úplné remise (CR/CRi) podle kritérií ELN 2022
Časové okno: Od první dávky až do progrese onemocnění, relapsu nebo úmrtí, hodnoceno po dobu přibližně 24 měsíců.
|
Odpověď bude hodnocena podle kritérií ELN 2022, včetně míry CR, CRi, PR a negativity MRD.
|
Od první dávky až do progrese onemocnění, relapsu nebo úmrtí, hodnoceno po dobu přibližně 24 měsíců.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakodynamické změny biomarkerů a korelace výchozích genomických mutací s klinickou účinností
Časové okno: Od výchozí hodnoty do konce studie (až 24 měsíců).
|
Kvantitativní vyhodnocení farmakodynamických markerů (např. exprese HOXA9, MEIS1) a průzkumná analýza vztahu mezi výchozími mutačními profily a léčebnou odpovědí nebo přežitím.
|
Od výchozí hodnoty do konce studie (až 24 měsíců).
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2nd_Menin inhibitor
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .