BY002 IIT-onderzoek bij recidiverende/refractaire acute leukemie
Een Single-center, Open-label, door de onderzoeker geïnitieerde klinische studie om de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van de Menine-remmer BY002 te evalueren bij patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie
Dit is een single-center, open-label, door onderzoekers geïnitieerde fase 1-studie die is ontworpen om de veiligheid, farmacokinetiek (PK) en de voorlopige werkzaamheid van de menineremmer BY002 te evalueren bij patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie. Geschikte proefpersonen zijn volwassen patiënten (≥18 jaar) met AML, ALL of MPAL, exclusief APL, die een KMT2A-rearrangement of NPM1-mutatie dragen en geen betere behandelopties hebben.
De studie wordt uitgevoerd volgens een dosis-escalatie-ontwerp (3+3) met een versnelde titratie bij de startdosis, gevolgd door uitbreiding bij de aanbevolen dosis. BY002 wordt oraal toegediend in cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, HSCT, terugtrekking of overlijden.
De primaire doelstellingen zijn het bepalen van de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) en ernstige bijwerkingen (SAE's), en het definiëren van de maximaal verdragen dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D). Secundaire doelstellingen omvatten karakterisering van PK-parameters, evaluatie van veiligheid (AE's, laboratoriumtests, vitale functies, ECG) en beoordeling van werkzaamheidsendpoints zoals volledige remissie (CR), samengestelde remissie (CRc), algemene responssnelheid (ORR), responsduur (DOR), gebeurtenisvrije overleving (EFS), recidiefvrije overleving (RFS), algehele overleving (OS) en cumulatieve incidentie van recidief (CIR). Exploratieve doelstellingen omvatten analyse van farmacodynamische biomarkers (bijv. HOXA9, MEIS1, CD11b) en correlatie van baseline genetische mutaties (bijv. NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) met klinische uitkomsten.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Recidiverende/refractaire (R/R) acute leukemie blijft een ernstige ziekte met een slechte prognose, en de huidige behandelingsopties zijn beperkt. Patiënten met genetische veranderingen zoals KMT2A-herschikkingen of NPM1-mutaties vormen een bijzondere uitdaging, aangezien deze mutaties geassocieerd worden met hoge recidiefpercentages en behandelingsresistentie. Bestaande therapieën hebben beperkt voordeel getoond in deze populatie, wat een dringende, onvervulde behoefte aan nieuwe gerichte benaderingen benadrukt.
BY002 is een selectieve menine-remmer ontwikkeld in China. Preklinische studies hebben aangetoond dat remming van menine leukemogene genen zoals HOXA9 en MEIS1 kan onderdrukken, differentiatie kan induceren en gevoeligheid voor behandeling kan herstellen. Belangrijk is dat BY002 potentieel toont om resistentie te overwinnen die wordt veroorzaakt door bestaande mutaties, waaronder KMT2A-herschikkingen en NPM1-mutaties, en zo een nieuwe therapeutische strategie biedt voor deze hoogrisicopatiënten.
Deze studie is een fase 1-onderzoek met één centrum, open-label en geïnitieerd door onderzoekers, ontworpen om de veiligheid, farmacokinetiek (PK) en voorlopige werkzaamheid van BY002 bij volwassen patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie te evalueren. De proef hanteert een 3+3 dosis-escalatieontwerp met versnelde titratie bij de startdosis, gevolgd door expansie bij de aanbevolen dosis.
Patiënten zullen orale BY002 ontvangen in cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, hematopoëtische stamceltransplantatie, terugtrekking of overlijden. Veiligheidsbeoordelingen zullen de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en algemene bijwerkingen omvatten, evenals laboratoriumtests, vitale functies en ECG-monitoring. PK zal worden beoordeeld aan de hand van plasmaspiegels van BY002 en zijn metaboliet M1, samen met parameters zoals Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F en V/F.
Secundaire eindpunten zullen de werkzaamheid evalueren volgens ELN 2022-criteria, waaronder complete remissie (CR), samengestelde remissie (CRc), algehele responssnelheid (ORR), responsduur (DOR), gebeurtenisvrije overleving (EFS), recidiefvrije overleving (RFS), algehele overleving (OS) en cumulatieve incidentie van recidief (CIR). Exploratieve analyses zullen veranderingen in farmacodynamische biomarkers (bijv. HOXA9, MEIS1, CD11b) voor en na behandeling beoordelen, en de correlatie onderzoeken tussen baseline genetische veranderingen (zoals KMT2A-herschikking, NPM1-mutatie, FLT3-mutatie/fusie, TP53-mutatie of NUP98-fusie) en klinische uitkomsten.
Deze proef zal eerste-in-mens-gegevens genereren over BY002 bij recidiverende/refractaire acute leukemie en essentiële evidence leveren om de daaropvolgende fase 2/3 klinische ontwikkeling te begeleiden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Telefoonnummer: 86+0512-67781137
- E-mail: gloriajlu@163.com
Studie Locaties
-
-
Jiangsu
-
Suzhou, Jiangsu, China, 215000
- Werving
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
-
Contact:
- Lu Jing, MD
- Telefoonnummer: +86-13771836270
- E-mail: lujing@suda.edu.cn
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar.
- Bevestigde diagnose van AML, ALL of MPAL volgens WHO 2022-criteria.
- Recidiverende of refractaire ziekte na ≥1 eerdere behandeling.
- Aanwezigheid van KMT2A-herschikking of NPM1-mutatie (voorkeur, maar niet exclusief).
- ECOG prestatiestatus 0-2.
- Voldoende orgaanfunctie:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/L (tenzij cytopenie door leukemie)
- Bloedplaatjes ≥50 × 10⁹/L (tenzij door leukemie)
- ALT/AST ≤2,5 × ULN, bilirubine ≤1,5 × ULN
- Creatinineklaring ≥50 mL/min
- Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
- Bereidheid tot effectieve anticonceptie tijdens studie en 90 dagen na laatste dosis.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming.
Exclusiecriteria:
- Actieve centrale zenuwstelsel (CZS) leukemie. (Eerder CZS-betrokkenheid toegestaan indien behandeld en gecontroleerd; CZS-profylaxe toegestaan.)
- Geschiedenis van significante leverziekte, inclusief virale hepatitis of cirrose:
- HBsAg positief moet negatieve HBV-DNA hebben.
- HCV-antilichaam positief moet negatieve HCV-RNA hebben.
- Bekende HIV-infectie.
- Zwangere of zogende vrouwen.
- Significante hartziekte:
- Aangeboren lang QT-syndroom of QTcF >450 msec.
- Acuut myocardinfarct, instabiele angina of coronaire bypass binnen 6 maanden.
- Congestief hartfalen ≥ NYHA klasse II.
- Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar, behalve adequaat behandelde basaalcelcarcinoom van de huid, in-situ borstkanker of in-situ baarmoederhalskanker.
- Autologe HSCT of CAR-T-therapie binnen 60 dagen, of onopgeloste toxiciteiten van ASCT/CAR-T.
- Allogene HSCT binnen 100 dagen, of actieve GVHD, of voortdurende immunosuppressieve therapie vereist.
- Anti-leukemietherapie binnen 2 weken voor studie-intrede (hydroxyureum toegestaan).
- Eerder gebruik van onderzoeksmedicijn: <2 weken of <5 halfwaardetijden voor kleine moleculen; <4 weken of <5 halfwaardetijden voor biologics (welke korter is).
- Onopgeloste toxiciteiten > graad 1 van eerdere anti-leukemietherapie (behalve alopecia).
- Ongereguleerde actieve infectie:
- Milde infecties beheersbaar met orale/topische behandeling zijn toegestaan.
- Ernstige infecties die ziekenhuisopname/IV-antibiotica vereisen binnen 14 dagen uitgesloten, tenzij opgelost.
- Febriele neutropenie zonder infectiebewijs kan in aanmerking komen indien afebriel >72 uur zonder antipyretica.
- Actieve tuberculose uitgesloten.
- Aandoeningen die orale inname of absorptie belemmeren (bijv. slikproblemen, short bowel syndroom, gastroparese).
- Bekende ernstige allergie voor Menin-remmers of enig bestanddeel van BY002.
- Onderzoeker beoordeelt slechte therapietrouw of onvermogen om studie te voltooien.
- Elke andere ernstige ziekte, afwijking of aandoening die het risico kan verhogen, de studiemedicatie kan verstoren, resultaten kan beïnvloeden of verwachte overleving ≤6 maanden.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: BY002-behandeling
BY002 capsule (oraal)
|
BY002-capsule (oraal)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van dosislimiterende toxiciteiten (DLT)
Tijdsspanne: Vanaf Cyclus 1 Dag 1 (C1D1) tot het einde van de DLT-observatieperiode (Dag 1-28; kan worden verlengd tot Dag 42 als de toxiciteitsevaluatie wordt uitgesteld).
|
Een DLT wordt gedefinieerd als elke ≥Graad 3 niet-hematologische of ≥Graad 4 hematologische toxiciteit die als gerelateerd aan BY002 wordt beschouwd, optredend tijdens de DLT-evaluatieperiode.
Het aantal en het aandeel deelnemers met DLT's zullen worden samengevat.
|
Vanaf Cyclus 1 Dag 1 (C1D1) tot het einde van de DLT-observatieperiode (Dag 1-28; kan worden verlengd tot Dag 42 als de toxiciteitsevaluatie wordt uitgesteld).
|
|
Incidentie van ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Vanaf Cyclus 1 Dag 1 (C1D1) tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
SAE's worden gedefinieerd en geclassificeerd volgens ICH E2A en CTCAE v5.0.
Het aantal en de proportie van deelnemers die ≥1 SAE ervaren, worden samengevat.
|
Vanaf Cyclus 1 Dag 1 (C1D1) tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie, type en ernst van alle bijwerkingen (AEs)
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
AE's zullen worden gecodeerd volgens MedDRA en gegradeerd volgens NCI CTCAE v5.0.
Aantal, type, ernst en causaliteit van AE's zullen worden samengevat.
|
Vanaf de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
|
Plasmaconcentraties van BY002 en zijn primaire metaboliet (M1)
Tijdsspanne: Cyclus 0 Dag 1 (enkele dosis PK) en gedurende de behandelingscycli, tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
PK-parameters, waaronder Cmax, Tmax, AUC, t1/2 en CL/F, worden berekend met behulp van niet-compartimentele analyse na eenmalige en meervoudige dosering.
|
Cyclus 0 Dag 1 (enkele dosis PK) en gedurende de behandelingscycli, tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
|
Aandeel deelnemers dat complete remissie (CR/CRi) bereikt volgens ELN 2022-criteria
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot ziekteprogressie, terugval of overlijden, beoordeeld tot ongeveer 24 maanden.
|
De respons zal worden geëvalueerd volgens de ELN 2022-criteria, inclusief CR-, CRi-, PR- en MRD-negativiteitspercentages.
|
Vanaf de eerste dosis tot ziekteprogressie, terugval of overlijden, beoordeeld tot ongeveer 24 maanden.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Farmacodynamische biomarkerveranderingen en correlatie van baseline genomische mutaties met klinische werkzaamheid
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot het einde van de studie (tot 24 maanden).
|
Kwantitatieve beoordeling van farmacodynamische markers (bijv. HOXA9, MEIS1-expressie) en verkennende analyse van de associatie tussen baseline mutatieprofielen en behandelingsrespons of overlevingsuitkomsten.
|
Vanaf baseline tot het einde van de studie (tot 24 maanden).
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2nd_Menin inhibitor
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .