Estudio BY002 IIT en Leucemia Aguda R/R
Un ensayo de centro único, abierto, iniciado por el investigador para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia del inhibidor de menina BY002 en pacientes con leucemia aguda recidivante o refractaria
Este es un estudio de fase 1, unicéntrico, abierto e iniciado por el investigador, diseñado para evaluar la seguridad, farmacocinética (PK) y eficacia preliminar del inhibidor de menina BY002 en pacientes con leucemia aguda recidivante o refractaria. Los sujetos elegibles incluyen pacientes adultos (≥18 años) con LMA, LLA o MPAL, excluyendo LPA, que presentan reordenamiento de KMT2A o mutación de NPM1 y no tienen mejores opciones de tratamiento.
El estudio se realizará con un diseño de escalada de dosis (3+3) con una titulación acelerada en la dosis inicial, seguida de una expansión en la dosis recomendada. BY002 se administra por vía oral en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), retirada o muerte.
Los objetivos primarios son determinar la incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) y eventos adversos graves (EAG), y definir la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para fase 2 (DRF2). Los objetivos secundarios incluyen la caracterización de los parámetros PK, la evaluación de la seguridad (eventos adversos, pruebas de laboratorio, signos vitales, ECG) y la evaluación de los criterios de valoración de eficacia como la remisión completa (RC), la remisión compuesta (RCc), la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DDR), la supervivencia libre de eventos (SLE), la supervivencia libre de recaída (SLR), la supervivencia global (SG) y la incidencia acumulada de recaída (IAR). Los objetivos exploratorios incluyen el análisis de biomarcadores farmacodinámicos (p. ej., HOXA9, MEIS1, CD11b) y la correlación de las mutaciones genéticas basales (p. ej., NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) con los resultados clínicos.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La leucemia aguda recidivante/refractaria (R/R) sigue siendo una enfermedad grave con mal pronóstico, y las opciones de tratamiento actuales son limitadas. Los pacientes portadores de alteraciones genéticas como las reorganizaciones de KMT2A o las mutaciones de NPM1 son particularmente difíciles de tratar, ya que estas mutaciones se asocian con altas tasas de recaída y resistencia al tratamiento. Las terapias existentes han mostrado un beneficio limitado en esta población, lo que subraya una necesidad médica urgente no cubierta de nuevos enfoques dirigidos.
BY002 es un inhibidor selectivo de menina desarrollado en China. Los estudios preclínicos han demostrado que la inhibición de menina puede regular a la baja genes leucémicos como HOXA9 y MEIS1, inducir diferenciación y restaurar la sensibilidad al tratamiento. Es importante destacar que BY002 muestra potencial para superar la resistencia impulsada por mutaciones existentes, incluidas las reorganizaciones de KMT2A y las mutaciones de NPM1, ofreciendo así una nueva estrategia terapéutica para estos pacientes de alto riesgo.
Este estudio es un ensayo de fase 1, de centro único, abierto e iniciado por investigadores, diseñado para evaluar la seguridad, la farmacocinética (PK) y la eficacia preliminar de BY002 en pacientes adultos con leucemia aguda recidivante o refractaria. El ensayo adopta un diseño de escalada de dosis 3+3 con titulación acelerada en la dosis inicial, seguida de expansión en la dosis recomendada.
Los pacientes recibirán BY002 oral en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, trasplante de células madre hematopoyéticas, retirada o muerte. Las evaluaciones de seguridad incluirán la incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT), eventos adversos graves (SAE) y eventos adversos en general, así como pruebas de laboratorio, signos vitales y monitorización de ECG. La PK se evaluará mediante las concentraciones plasmáticas de BY002 y su metabolito M1, junto con parámetros como Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F y V/F.
Los objetivos secundarios evaluarán la eficacia según los criterios ELN 2022, incluyendo remisión completa (RC), remisión compuesta (RCc), tasa de respuesta global (TRG), duración de la respuesta (DDR), supervivencia libre de eventos (SLE), supervivencia libre de recaída (SLR), supervivencia global (SG) e incidencia acumulada de recaída (IAR). Los análisis exploratorios evaluarán los cambios en biomarcadores farmacodinámicos (por ejemplo, HOXA9, MEIS1, CD11b) antes y después del tratamiento, e investigarán la correlación entre las alteraciones genéticas basales (como la reorganización de KMT2A, la mutación de NPM1, la mutación/fusión de FLT3, la mutación de TP53 o la fusión de NUP98) y los resultados clínicos.
Este ensayo generará datos de primera administración en humanos de BY002 en leucemia aguda recidivante/refractaria y proporcionará evidencia esencial para guiar el desarrollo clínico posterior de fase 2/3.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Número de teléfono: 86+0512-67781137
- Correo electrónico: gloriajlu@163.com
Ubicaciones de estudio
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Jiangsu
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Suzhou, Jiangsu, Porcelana, 215000
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
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Contacto:
- Lu Jing, MD
- Número de teléfono: +86-13771836270
- Correo electrónico: lujing@suda.edu.cn
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años.
- Diagnóstico confirmado de LMA, LLA o MPAL según criterios de la OMS 2022.
- Enfermedad recidivante o refractaria tras ≥1 tratamiento previo.
- Presencia de reordenamiento de KMT2A o mutación de NPM1 (preferible, pero no exclusivo).
- Estado funcional ECOG 0-2.
- Función orgánica adecuada:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/L (a menos que la citopenia se deba a leucemia)
- Plaquetas ≥50 × 10⁹/L (a menos que se deba a leucemia)
- ALT/AST ≤2,5 × LSN, bilirrubina ≤1,5 × LSN
- Aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min
- Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.
- Disposición a usar anticoncepción efectiva durante el estudio y 90 días después de la última dosis.
- Consentimiento informado firmado.
Criterios de exclusión:
- Leucemia del sistema nervioso central (SNC) activa. (Se permite afectación previa del SNC si fue tratada y controlada; se permite profilaxis del SNC.)
- Antecedentes de enfermedad hepática significativa, incluyendo hepatitis viral o cirrosis:
- HBsAg positivo debe tener ADN del VHB negativo.
- Anticuerpos del VHC positivo debe tener ARN del VHC negativo.
- Infección por VIH conocida.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Enfermedad cardíaca significativa:
- Síndrome de QT largo congénito o QTcF >450 mseg.
- Infarto agudo de miocardio, angina inestable o bypass coronario en los últimos 6 meses.
- Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase II de la NYHA.
- Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular de piel tratado adecuadamente, cáncer de mama in situ o cáncer cervical in situ.
- Trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo o terapia CAR-T en los últimos 60 días, o toxicidades no resueltas de ASCT/CAR-T.
- Trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico en los últimos 100 días, o EICH activo, o que requiera terapia inmunosupresora continua.
- Terapia antileucémica en las 2 semanas previas a la entrada al estudio (se permite hidroxiurea).
- Uso previo de fármaco en investigación: <2 semanas o <5 vidas medias para moléculas pequeñas; <4 semanas o <5 vidas medias para biológicos (el que sea más corto).
- Toxicidades no resueltas > grado 1 de terapia antileucémica previa (excepto alopecia).
- Infección activa no controlada:
- Se permiten infecciones leves manejables con tratamiento oral/tópico.
- Se excluyen infecciones graves que requieran hospitalización/antibioterapia intravenosa en los últimos 14 días, a menos que estén resueltas.
- Neutropenia febril sin evidencia de infección puede ser elegible si afebril >72 h sin antipiréticos.
- Se excluye tuberculosis activa.
- Condiciones que afecten la ingesta o absorción oral (ej. dificultad para tragar, síndrome de intestino corto, gastroparesia).
- Alergia grave conocida a inhibidores de Menina o cualquier componente de BY002.
- El investigador considera mala adherencia o incapacidad para completar el estudio.
- Cualquier otra enfermedad, anomalía o condición grave que pueda aumentar el riesgo, interferir con el fármaco del estudio, confundir los resultados, o esperanza de vida ≤6 meses.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento BY002
Cápsula BY002 (oral)
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Cápsula BY002 (oral)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Desde el Ciclo 1 Día 1 (C1D1) hasta el final del período de observación de DLT (Día 1-28; puede extenderse hasta el Día 42 si se retrasa la evaluación de toxicidad).
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Se define un DLT como cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥3 o toxicidad hematológica de grado ≥4 considerada relacionada con BY002, que ocurra durante el período de evaluación de DLT.
Se resumirán el número y la proporción de participantes con DLT.
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Desde el Ciclo 1 Día 1 (C1D1) hasta el final del período de observación de DLT (Día 1-28; puede extenderse hasta el Día 42 si se retrasa la evaluación de toxicidad).
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Incidencia de eventos adversos graves (EAG)
Periodo de tiempo: Desde el Ciclo 1 Día 1 (C1D1) hasta 30 días después de la última dosis.
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Los EAG se definirán y clasificarán de acuerdo con ICH E2A y CTCAE v5.0.
Se resumirá el número y la proporción de participantes que experimenten ≥1 EAG.
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Desde el Ciclo 1 Día 1 (C1D1) hasta 30 días después de la última dosis.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia, tipo y gravedad de todos los eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis.
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Los EA se codificarán según MedDRA y se clasificarán mediante NCI CTCAE v5.0.
Se resumirán el número, tipo, gravedad y causalidad de los EA.
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Desde la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis.
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Concentraciones plasmáticas de BY002 y su metabolito primario (M1)
Periodo de tiempo: Ciclo 0 Día 1 (PK de dosis única) y durante los ciclos de tratamiento, hasta 30 días después de la última dosis.
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Los parámetros PK, incluidos Cmax, Tmax, AUC, t1/2 y CL/F, se calcularán mediante análisis no compartimental tras la administración de dosis única y dosis múltiple.
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Ciclo 0 Día 1 (PK de dosis única) y durante los ciclos de tratamiento, hasta 30 días después de la última dosis.
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Proporción de participantes que logran remisión completa (CR/CRi) según los criterios ELN 2022
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, recaída o muerte, evaluado hasta aproximadamente 24 meses.
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La respuesta será evaluada según los criterios ELN 2022, incluyendo las tasas de RC, RCi, RP y negatividad de EMR.
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Desde la primera dosis hasta la progresión de la enfermedad, recaída o muerte, evaluado hasta aproximadamente 24 meses.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en biomarcadores farmacodinámicos y correlación de mutaciones genómicas basales con eficacia clínica
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta el final del mismo (hasta 24 meses).
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Evaluación cuantitativa de marcadores farmacodinámicos (p. ej., expresión de HOXA9, MEIS1) y análisis exploratorio de la asociación entre perfiles de mutación basales y la respuesta al tratamiento o los resultados de supervivencia.
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Desde el inicio del estudio hasta el final del mismo (hasta 24 meses).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2nd_Menin inhibitor
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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