Étude BY002 IIT dans la leucémie aiguë R/R
Une étude monocentrique, ouverte, initiée par l'investigateur pour évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de l'inhibiteur de la ménine BY002 chez les patients atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire
Il s'agit d'une étude de phase 1 monocentrique, ouverte, initiée par un investigateur, conçue pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire de l'inhibiteur de ménine BY002 chez les patients atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire. Les sujets éligibles incluent des patients adultes (≥18 ans) atteints de LAM, LAL ou MPAL, à l'exception de LAP, porteurs d'un réarrangement KMT2A ou d'une mutation NPM1 et n'ayant pas de meilleures options thérapeutiques.
L'étude sera menée selon un schéma d'escalade de dose (3+3) avec une titration accélérée à la dose initiale, suivie d'une expansion à la dose recommandée. BY002 est administré par voie orale en cycles de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), retrait ou décès.
Les objectifs principaux sont de déterminer l'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) et des événements indésirables graves (EIG), et de définir la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D). Les objectifs secondaires incluent la caractérisation des paramètres PK, l'évaluation de l'innocuité (EI, tests de laboratoire, signes vitaux, ECG) et l'évaluation des critères d'efficacité tels que la rémission complète (RC), la rémission composite (CRc), le taux de réponse globale (ORR), la durée de la réponse (DOR), la survie sans événement (EFS), la survie sans rechute (RFS), la survie globale (OS) et l'incidence cumulée de rechute (CIR). Les objectifs exploratoires incluent l'analyse des biomarqueurs pharmacodynamiques (par exemple, HOXA9, MEIS1, CD11b) et la corrélation des mutations génétiques de base (par exemple, NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) avec les résultats cliniques.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
La leucémie aiguë en rechute/réfractaire (R/R) reste une maladie grave avec un pronostic défavorable, et les options thérapeutiques actuelles sont limitées. Les patients porteurs d'altérations génétiques telles que les réarrangements de KMT2A ou les mutations de NPM1 sont particulièrement difficiles à traiter, car ces mutations sont associées à des taux élevés de rechute et à une résistance au traitement. Les thérapies existantes ont montré un bénéfice limité dans cette population, soulignant un besoin médical urgent non satisfait pour de nouvelles approches ciblées.
BY002 est un inhibiteur sélectif de la ménine développé en Chine. Des études précliniques ont démontré que l'inhibition de la ménine peut réduire l'expression de gènes leucémogènes tels que HOXA9 et MEIS1, induire la différenciation et restaurer la sensibilité au traitement. Il est important de noter que BY002 montre un potentiel pour surmonter la résistance induite par des mutations existantes, y compris les réarrangements de KMT2A et les mutations de NPM1, offrant ainsi une nouvelle stratégie thérapeutique pour ces patients à haut risque.
Cette étude est un essai de phase 1 monocentrique, ouvert, initié par un investigateur, conçu pour évaluer la sécurité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire de BY002 chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire. L'essai adopte un schéma d'escalade de dose de type 3+3 avec titration accélérée à la dose de départ, suivie d'une expansion à la dose recommandée.
Les patients recevront du BY002 par voie orale en cycles de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, transplantation de cellules souches hématopoïétiques, retrait ou décès. Les évaluations de sécurité incluront l'incidence des toxicités limitant la dose (DLT), des événements indésirables graves (SAE) et des événements indésirables globaux, ainsi que des tests de laboratoire, des signes vitaux et une surveillance ECG. La PK sera évaluée par les concentrations plasmatiques de BY002 et de son métabolite M1, ainsi que par des paramètres tels que Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F et V/F.
Les critères d'évaluation secondaires évalueront l'efficacité selon les critères ELN 2022, incluant la rémission complète (CR), la rémission composite (CRc), le taux de réponse globale (ORR), la durée de réponse (DOR), la survie sans événement (EFS), la survie sans rechute (RFS), la survie globale (OS) et l'incidence cumulative des rechutes (CIR). Des analyses exploratoires évalueront les changements des biomarqueurs pharmacodynamiques (par exemple, HOXA9, MEIS1, CD11b) avant et après le traitement, et étudieront la corrélation entre les altérations génétiques de base (telles que le réarrangement de KMT2A, la mutation de NPM1, la mutation/fusion de FLT3, la mutation de TP53 ou la fusion de NUP98) et les résultats cliniques.
Cet essai générera les premières données chez l'homme pour BY002 dans la leucémie aiguë en rechute/réfractaire et fournira des preuves essentielles pour guider le développement clinique ultérieur de phase 2/3.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 86+0512-67781137
- E-mail: gloriajlu@163.com
Lieux d'étude
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Jiangsu
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Suzhou, Jiangsu, Chine, 215000
- Recrutement
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
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Contact:
- Lu Jing, MD
- Numéro de téléphone: +86-13771836270
- E-mail: lujing@suda.edu.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans.
- Diagnostic confirmé de LAM, LAL ou MPAL selon les critères OMS 2022.
- Maladie en rechute ou réfractaire après ≥ 1 traitement antérieur.
- Présence d'un réarrangement KMT2A ou d'une mutation NPM1 (préféré, mais non exclusif).
- État général ECOG 0-2.
- Fonction d'organe adéquate :
- PNN ≥ 1,0 × 10⁹/L (sauf si cytopénie due à la leucémie)
- Plaquettes ≥ 50 × 10⁹/L (sauf si due à la leucémie)
- ALT/AST ≤ 2,5 × LSN, bilirubine ≤ 1,5 × LSN
- Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
- Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
- Disposition à utiliser une contraception efficace pendant l'étude et 90 jours après la dernière dose.
- Consentement éclairé signé.
Critères d'exclusion :
- Leucémie active du système nerveux central (SNC). (Antécédent d'atteinte du SNC autorisé si traité et contrôlé ; prophylaxie du SNC permise.)
- Antécédent de maladie hépatique significative, y compris hépatite virale ou cirrhose :
- HBsAg positif doit avoir une ADN du VHB négatif.
- Anticorps anti-VHC positif doit avoir une ARN du VHC négatif.
- Infection par le VIH connue.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Maladie cardiaque significative :
- Syndrome du QT long congénital ou QTcF > 450 msec.
- Infarctus du myocarde aigu, angor instable ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois.
- Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe NYHA II.
- Antécédent d'une autre malignité dans les 5 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau, cancer du sein in situ ou cancer du col utérin in situ adéquatement traités.
- Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue ou thérapie CAR-T dans les 60 jours, ou toxicités non résolues d'une GCSH autologue/CAR-T.
- Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique dans les 100 jours, ou GVHD active, ou nécessitant un traitement immunosuppresseur continu.
- Traitement anti-leucémique dans les 2 semaines avant l'entrée dans l'étude (l'hydroxyurée est permise).
- Utilisation antérieure d'un médicament expérimental : < 2 semaines ou < 5 demi-vies pour les petites molécules ; < 4 semaines ou < 5 demi-vies pour les biologiques (selon la durée la plus courte).
- Toxicités non résolues > grade 1 d'un traitement anti-leucémique antérieur (sauf alopécie).
- Infection active non contrôlée :
- Les infections légères gérables par un traitement oral/topique sont autorisées.
- Les infections graves nécessitant une hospitalisation/antibiotiques IV dans les 14 jours sont exclues, sauf si résolues.
- Neutropénie fébrile sans preuve d'infection peut être éligible si apyrétique > 72 h sans antipyrétiques.
- Tuberculose active exclue.
- Conditions altérant la prise orale ou l'absorption (par ex., difficulté à avaler, syndrome de l'intestin court, gastroparésie).
- Allergie sévère connue aux inhibiteurs de Menin ou à tout composant du BY002.
- L'investigateur juge une mauvaise observance ou une incapacité à terminer l'étude.
- Toute autre maladie, anomalie ou condition grave pouvant augmenter le risque, interférer avec le médicament de l'étude, fausser les résultats, ou espérance de survie ≤ 6 mois.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement BY002
Capsule BY002 (voie orale)
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BY002 capsule (voie orale)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Du jour 1 du cycle 1 (C1D1) jusqu'à la fin de la période d'observation de la DLT (jours 1 à 28 ; peut être prolongée jusqu'au jour 42 si l'évaluation de la toxicité est retardée).
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Une DLT est définie comme toute toxicité non hématologique de grade ≥ 3 ou toute toxicité hématologique de grade ≥ 4 considérée comme liée à BY002, survenant pendant la période d'évaluation des DLT.
Le nombre et la proportion de participants présentant des DLT seront résumés.
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Du jour 1 du cycle 1 (C1D1) jusqu'à la fin de la période d'observation de la DLT (jours 1 à 28 ; peut être prolongée jusqu'au jour 42 si l'évaluation de la toxicité est retardée).
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Incidence d'événements indésirables graves (EIG)
Délai: Du Jour 1 du Cycle 1 (C1D1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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Les EIG seront définis et classés selon les directives ICH E2A et CTCAE v5.0.
Le nombre et la proportion de participants ayant présenté ≥1 EIG seront résumés.
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Du Jour 1 du Cycle 1 (C1D1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence, type et gravité de tous les événements indésirables (EI)
Délai: De la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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Les EA seront codées selon MedDRA et classées selon NCI CTCAE v5.0.
Le nombre, le type, la gravité et la causalité des EA seront résumés.
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De la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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Concentrations plasmatiques de BY002 et de son métabolite primaire (M1)
Délai: Cycle 0 Jour 1 (PK dose unique) et tout au long des cycles de traitement, jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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Les paramètres PK incluant Cmax, Tmax, AUC, t1/2 et CL/F seront calculés en utilisant une analyse non compartimentale après administration en dose unique et en doses multiples.
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Cycle 0 Jour 1 (PK dose unique) et tout au long des cycles de traitement, jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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Proportion de participants atteignant une rémission complète (CR/CRi) selon les critères ELN 2022
Délai: Du premier traitement jusqu'à la progression de la maladie, la rechute ou le décès, évalué jusqu'à environ 24 mois.
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La réponse sera évaluée selon les critères ELN 2022, y compris les taux de CR, CRi, PR et de négativité de la MRD.
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Du premier traitement jusqu'à la progression de la maladie, la rechute ou le décès, évalué jusqu'à environ 24 mois.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications des biomarqueurs pharmacodynamiques et corrélation des mutations génomiques de base avec l'efficacité clinique
Délai: De la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à 24 mois).
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Évaluation quantitative des marqueurs pharmacodynamiques (par ex., expression de HOXA9, MEIS1) et analyse exploratoire de l'association entre les profils mutationnels de base et la réponse au traitement ou les résultats de survie.
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De la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à 24 mois).
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2nd_Menin inhibitor
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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