BY002 IIT-tutkimus R/R akuutissa leukemiassa
Yksittäiskeskuksellinen, avoimimerkityinen, tutkijan aloittama kliininen tutkimus Meniini-inhibiittorin BY002 turvallisuuden, farmakokinetiikan ja tehon arvioimiseksi relapsoituneessa tai refraktaarisessa akuutissa leukemiassa sairastavilla potilailla
Tämä on yksittäiskeskus, avoimimerkityksinen, tutkija-aloitteinen vaiheen 1 tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan meniini-inhibiittorin BY002 turvallisuutta, farmakokineettisia (PK) ominaisuuksia ja alustavaa tehokkuutta relapsoituneessa tai refraktaarisessa akuutissa leukemia-potilaissa. Kelvollisia osallistujia ovat aikuispotilaat (≥18 vuotta), joilla on AML, ALL tai MPAL, mutta ei APL, jotka kantavat KMT2A-uudelleenjärjestelyä tai NPM1-mutaatiota ja joilla ei ole parempia hoitovaihtoehtoja.
Tutkimus toteutetaan annoksenkorotussuunnitelmalla (3+3) kiihdytetyllä titraatiolla aloitusannoksella, jota seuraa laajennus suositellulla annoksella. BY002 annetaan suun kautta 28 päivän jaksoissa, kunnes tauti etenee, ilmaantuu sietämätön myrkyllisyys, tehdään kantasolusiirto (HSCT), osallistuja vetäytyy tai kuolee.
Päämäärät ovat määrittää annosrajoittavien myrkyllisyyksien (DLT) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyvyys sekä määritellä suurin sietodose (MTD) ja suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D). Toissijaiset tavoitteet sisältävät PK-parametrien karakterisoinnin, turvallisuuden arvioinnin (AE, laboratoriotutkimukset, elintoimintojen merkit, EKG) ja tehokkuusmittareiden arvioinnin, kuten täydellinen remissio (CR), yhdistetty remissio (CRc), kokonaisvastausprosentti (ORR), vastauksen kesto (DOR), tapahtumavapaa selviytyminen (EFS), relapsivapaa selviytyminen (RFS), kokonaisselviytyminen (OS) ja relapsin kumulatiivinen esiintyvyys (CIR). Tunnustavat tavoitteet sisältävät farmakodynaamisten biomarkkerien (esim. HOXA9, MEIS1, CD11b) analyysin ja peruslinjan geneettisten mutaatioiden (esim. NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) korrelaation kliinisten tulosten kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Uusiutunut/refraktori (R/R) akuutti leukemia on edelleen vakava sairaus, jolla on huono ennuste, ja nykyiset hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Potilailla, joilla on geneettisiä muutoksia kuten KMT2A-järjestelyt tai NPM1-mutaatiot, on erityisen haastavia, sillä nämä mutaatiot liittyvät korkeisiin uusiutumisasteisiin ja hoidonkestävyyteen. Olemassa olevilla terapioilla on osoittautunut vähäistä hyötyä tässä populaatiossa, mikä korostaa kiireellistä täyttämätöntä tarvetta uusille kohdennetuille lähestymistavoille.
BY002 on Kiinassa kehitetty selektiivinen meniini-inhibiittori. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että meniinin estäminen voi alentaa leukemiageenejä kuten HOXA9 ja MEIS1, indusoida erilaistumista ja palauttaa herkkyyden hoidolle. Tärkeää on, että BY002 osoittaa potentiaalia voittaa vastustuskyky, jota aiheuttavat olemassa olevat mutaatiot, mukaan lukien KMT2A-järjestelyt ja NPM1-mutaatiot, tarjoten siten uuden terapeuttisen strategian näille korkean riskin potilaille.
Tämä tutkimus on yksikeskuksinen, avoimen leiman, tutkijan aloittama vaiheen 1 koe, joka on suunniteltu arvioimaan BY002:n turvallisuutta, farmakokineettisia (PK) ominaisuuksia ja alustavaa tehokkuutta aikuisilla potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktori akuutti leukemia. Koe käyttää 3+3 annoksenkorotus-suunnittelua kiihdytetyllä titraatiolla aloitusannoksella, jota seuraa laajentaminen suositellulla annoksella.
Potilaat saavat suun kautta BY002:ta 28 päivän sykleinä, kunnes sairaus etenee, ilmenee liian suurta myrkyllisyyttä, tehdään hematopoieettinen kantasolusiirto, potilas vetäytyy tai kuolee. Turvallisuusarvioinnit sisältävät annosrajoittavien myrkyllisyyksien (DLT), vakavien haittatapahtumien (SAE) ja kokonaishaittatapahtumien esiintyvyyden sekä laboratoriotutkimukset, elintoimintojen seurannan ja EKG-seurannan. PK arvioidaan BY002:n ja sen metaboliitti M1:n plasmapitoisuuksien sekä parametrien kuten Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F ja V/F avulla.
Sekundaariset päätepisteet arvioivat tehokkuutta ELN 2022 -kriteerien mukaisesti, mukaan lukien täydellinen remissio (CR), yhdistetty remissio (CRc), kokonaisvasteaste (ORR), vasteen kesto (DOR), tapahtumavapaa selviytyminen (EFS), uusiutumisvapaa selviytyminen (RFS), kokonaisselviytyminen (OS) ja uusiutumisen kumulatiivinen esiintyvyys (CIR). Tutkivat analyysit arvioivat farmakodynaamisten biomarkkereiden (esim. HOXA9, MEIS1, CD11b) muutoksia ennen ja jälkeen hoidon sekä tutkivat korrelaatiota perustason geneettisten muutosten (kuten KMT2A-järjestely, NPM1-mutaatio, FLT3-mutaatio/fuusio, TP53-mutaatio tai NUP98-fuusio) ja kliinisten tulosten välillä.
Tämä koe tuottaa ensimmäiset ihmisaineistot BY002:sta uusiutuneessa/refraktorisessa akuutissa leukemiassa ja tarjoaa välttämättömän todistusaineiston ohjatakseen seuraavaa vaiheen 2/3 kliinistä kehitystä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Puhelinnumero: 86+0512-67781137
- Sähköposti: gloriajlu@163.com
Opiskelupaikat
-
-
Jiangsu
-
Suzhou, Jiangsu, Kiina, 215000
- Rekrytointi
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
-
Ottaa yhteyttä:
- Lu Jing, MD
- Puhelinnumero: +86-13771836270
- Sähköposti: lujing@suda.edu.cn
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällytyskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta.
- AML:n, ALL:n tai MPAL:n vahvistettu diagnoosi WHO:n 2022-kriteerien mukaisesti.
- Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus vähintään yhden aiemman hoidon jälkeen.
- KMT2A-uudelleenjärjestely tai NPM1-mutaatio (suositeltava, mutta ei yksinomainen).
- ECOG-toimintakyky 0–2.
- Riittävä elinten toiminta:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/l (paitsi jos sytopenia johtuu leukemia)
- Verihiutaleet ≥50 × 10⁹/l (paitsi jos johtuu leukemia)
- ALT/AST ≤2,5 × ULN, bilirubiini ≤1,5 × ULN
- Kreatiniinipuhdistus ≥50 ml/min
- Negatiivinen raskauskoe hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
- Halukas käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
- Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia. (Aiempi CNS-vaikutus sallittu, jos hoidettu ja hallinnassa; CNS-profilaksia sallittu.)
- Merkittävän maksataudin, mukaan lukien viruksen aiheuttama hepatiitti tai sirroosi, historia:
- HBsAg-positiivisen täytyy olla negatiivinen HBV-DNA.
- HCV-vasta-aine-positiivisen täytyy olla negatiivinen HCV-RNA.
- Tunnettu HIV-infektio.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Merkittävä sydäntauti:
- Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTcF >450 ms.
- Akuutti sydäninfarkti, epävakaa rintakipu tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä.
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ NYHA-luokka II.
- Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa, paikallaan olevaa rintasyöpää tai paikallaan olevaa kohdunkaulansyöpää.
- Autologinen kantasolusiirto tai CAR-T-hoito 60 päivän sisällä tai ratkaisemattomat myrkytykset ASCT/CAR-T-hoidosta.
- Allogeeninen kantasolusiirto 100 päivän sisällä tai aktiivinen GVHD tai vaatii jatkuvaa immunosuppressiivista hoitoa.
- Leukemiaa vastainen hoito 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista (hydroksiureaa sallittu).
- Aiempi koelääkkeen käyttö: <2 viikkoa tai <5 puoliintumisaikaa pienille molekyyleille; <4 viikkoa tai <5 puoliintumisaikaa biologisille lääkkeille (kumpi on lyhyempi).
- Ratkaisemattomat myrkytykset > aste 1 aiemmasta leukemiaa vastaisesta hoidosta (paitsi kaljuuntuminen).
- Hallitsematon aktiivinen infektio:
- Kevyet infektiot, joita voidaan hoitaa suun kautta annettavalla tai paikallisella hoidolla, sallitaan.
- Vakavat infektiot, jotka vaativat sairaalahoitoa/IV-antibiootteja 14 päivän sisällä, suljetaan pois, ellei ne ole parantuneet.
- Kuume neutropeniassa ilman infektion todisteita voi olla kelvollinen, jos potilaalla ei ole ollut kuumetta >72 tuntia ilman kuumetta laskevia lääkkeitä.
- Aktiivinen tuberkuloosi suljetaan pois.
- Oireet, jotka vaikeuttavat suun kautta tapahtuvaa syömistä tai imeytymistä (esim. nielemisvaikeudet, lyhyt suolioireyhtymä, gastropareesi).
- Tunnettu vakava allergia Menin-estäjiin tai mihin tahansa BY002:n komponenttiin.
- Tutkija arvioi huonoksi noudattamiseksi tai kyvyttömyydeksi suorittaa tutkimus loppuun.
- Mikä tahansa muu vakava sairaus, poikkeama tai tila, joka voi lisätä riskiä, häiritä tutkimuslääkettä, hämärtää tuloksia tai odotettu elinajanodote ≤6 kuukautta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: BY002-hoito
BY002-kapseli (suun kautta)
|
BY002-kapseli (oraalinen)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annoksesta riippuvien toksisten vaikutusten (DLT) esiintyvyys
Aikaikkuna: Sykliltä 1 päivältä 1 (C1D1) DLT-havaintojakson loppuun asti (päivät 1–28; voi jatkua päivään 42 asti, jos myrkyllisyyden arviointi viivästyy).
|
DLT määritellään minkä tahansa ≥asteikon 3 ei-hematologisen tai ≥asteikon 4 hematologisen myrkytyksenä, jonka katsotaan liittyvän BY002:een ja joka esiintyy DLT-arviointijakson aikana.
Osallistujien määrä ja osuus DLT:illä esitetään yhteenvetona.
|
Sykliltä 1 päivältä 1 (C1D1) DLT-havaintojakson loppuun asti (päivät 1–28; voi jatkua päivään 42 asti, jos myrkyllisyyden arviointi viivästyy).
|
|
Vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyvyys
Aikaikkuna: Jakson 1 päivästä 1 (C1D1) viimeisen annoksen jälkeen 30 päivään asti.
|
SAE:t määritellään ja luokitellaan ICH E2A:n ja CTCAE v5.0:n mukaisesti.
Osallistujien määrä ja osuus, joilla esiintyy ≥1 SAE, tiivistetään.
|
Jakson 1 päivästä 1 (C1D1) viimeisen annoksen jälkeen 30 päivään asti.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kaikkien haittatapahtumien (AEs) esiintyvyys, tyyppi ja vakavuus
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta viimeisen annoksen jälkeen 30 päivään asti.
|
AEs koodataan MedDRA:n mukaisesti ja luokitellaan NCI CTCAE v5.0:n mukaan.
AEs:n määrä, tyyppi, vakavuus ja syy-yhteys tiivistetään.
|
Ensimmäisestä annoksesta viimeisen annoksen jälkeen 30 päivään asti.
|
|
BY002:n ja sen pääasiallisen metaboliitin (M1) plasmakonsentraatiot
Aikaikkuna: Jakso 0, päivä 1 (yksittäinen annos, farmakokinetiikka) ja koko hoitojakson ajan, viimeisen annoksen jälkeen enintään 30 päivän ajan.
|
PK-parametrit, mukaan lukien Cmax, Tmax, AUC, t1/2 ja CL/F, lasketaan käyttämällä ei-kompartimenttianalyysiä yksi- ja moniannoksellisen annostelun jälkeen.
|
Jakso 0, päivä 1 (yksittäinen annos, farmakokinetiikka) ja koko hoitojakson ajan, viimeisen annoksen jälkeen enintään 30 päivän ajan.
|
|
Osallistujien osuus, jotka saavuttavat täydellisen remission (CR/CRi) ELN 2022 -kriteerien mukaisesti
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta saakta tautiin liittyvään etenemiseen, uusiutumiseen tai kuolemaan, arviointiaika enintään noin 24 kuukautta.
|
Vastausta arvioidaan ELN 2022 -kriteerien mukaisesti, mukaan lukien CR-, CRi-, PR- ja MRD-negatiivisuusprosentit.
|
Ensimmäisestä annoksesta saakta tautiin liittyvään etenemiseen, uusiutumiseen tai kuolemaan, arviointiaika enintään noin 24 kuukautta.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Farmakodynaamiset biomarkkerimuutokset ja peruslinjan genomisten mutaatioiden korrelaatio kliinisen tehon kanssa
Aikaikkuna: Perusarvosta tutkimuksen loppuun asti (enintään 24 kuukautta).
|
Farmakodynaamisten merkkiaineiden (esim. HOXA9, MEIS1-ilmentymä) kvantitatiivinen arviointi ja alkuperäisten mutaatioprofiilien ja hoidon vastauksen tai selviytymistulosten välisen yhteyden tutkiva analyysi.
|
Perusarvosta tutkimuksen loppuun asti (enintään 24 kuukautta).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2nd_Menin inhibitor
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .