BY002 IIT-studie i R/R akutt leukemi
En enkelt-senter, åpen merket, forsker-initiert studie for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken og effektiviteten av Menin-hemmeren BY002 hos pasienter med tilbakevendende eller refraktær akutt leukemi
Dette er en enkelt-senter, åpen-merket, forsker-initiert fase 1-studie designet for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken (PK), og foreløpig effekt av menin-hemmeren BY002 hos pasienter med tilbakevendende eller refraktær akutt leukemi. Kvalifiserte subjekter inkluderer voksne pasienter (≥18 år) med AML, ALL eller MPAL, unntatt APL, som bærer KMT2A-omleggelse eller NPM1-mutasjon og ikke har bedre behandlingsalternativer.
Studien vil bli gjennomført i en dose-eskaleringsdesign (3+3) med akselerert titrering ved startdosen, etterfulgt av ekspansjon ved anbefalt dose. BY002 administreres oralt i 28-dagers sykluser inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, HSCT, tilbaketrekning eller død.
De primære målene er å bestemme forekomsten av dose-begrensende toksisiteter (DLTs) og alvorlige bivirkninger (SAEs), og å definere maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D). Sekundære mål inkluderer karakterisering av PK-parametere, evaluering av sikkerhet (AEs, laboratorietester, vitale tegn, EKG), og vurdering av effekt-endepunkter som komplett remisjon (CR), sammensatt remisjon (CRc), total responsrate (ORR), responsvarighet (DOR), hendelsesfri overlevelse (EFS), tilbakefallsfri overlevelse (RFS), total overlevelse (OS), og kumulativ forekomst av tilbakefall (CIR). Utforskende mål inkluderer analyse av farmakodynamiske biomarkører (f.eks. HOXA9, MEIS1, CD11b) og korrelasjon av baseline genetiske mutasjoner (f.eks. NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) med kliniske utfall.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Relapsed/refractory (R/R) akutt leukemi forblir en alvorlig sykdom med dårlig prognose, og nåværende behandlingsalternativer er begrenset. Pasienter med genetiske endringer som KMT2A-omlegginger eller NPM1-mutasjoner er spesielt utfordrende, da disse mutasjonene er assosiert med høye tilbakefallsrater og behandlingsresistens. Eksisterende terapier har vist begrenset nytte i denne populasjonen, noe som understreker et presserende uoppfylt behov for nye målrettede tilnærminger.
BY002 er en selektiv menin-hemmer utviklet i Kina. Prekliniske studier har vist at menin-hemming kan nedregulere leukemogene gener som HOXA9 og MEIS1, indusere differensiering og gjenopprette følsomhet for behandling. Viktigere, BY002 viser potensial til å overvinne resistens drevet av eksisterende mutasjoner inkludert KMT2A-omlegginger og NPM1-mutasjoner, og tilbyr dermed en ny terapeutisk strategi for disse høyt risikopasientene.
Denne studien er en enkelt-senter, åpen-label, forsker-initiert fase 1-studie designet for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken (PK), og preliminær effekt av BY002 i voksne pasienter med relapset eller refraktær akutt leukemi. Studien bruker et 3+3 dose-eskaleringsdesign med akselerert titrering ved startdosen, etterfulgt av ekspansjon ved anbefalt dose.
Pasienter vil motta oral BY002 i 28-dagers sykluser til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, hematopoietisk stamcelletransplantasjon, tilbaketrekning, eller død. Sikkerhetsvurderinger vil inkludere forekomsten av dose-begrensende toksisiteter (DLTs), alvorlige bivirkninger (SAEs), og totale bivirkninger, samt laboratorietester, vitale tegn, og EKG-overvåkning. PK vil bli vurdert ved plasmakonsentrasjoner av BY002 og dets metabolitt M1, sammen med parametere som Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F, og V/F.
Sekundære endepunkter vil evaluere effekt i henhold til ELN 2022 kriterier, inkludert komplett remisjon (CR), sammensatt remisjon (CRc), total responsrate (ORR), responsvarighet (DOR), hendelsesfri overlevelse (EFS), tilbakefallsfri overlevelse (RFS), total overlevelse (OS), og kumulativ forekomst av tilbakefall (CIR). Utforskende analyser vil vurdere endringer i farmakodynamiske biomarkører (f.eks. HOXA9, MEIS1, CD11b) før og etter behandling, og undersøke korrelasjonen mellom baseline genetiske endringer (som KMT2A-omlegging, NPM1-mutasjon, FLT3-mutasjon/fusjon, TP53-mutasjon, eller NUP98-fusjon) og kliniske utfall.
Denne studien vil generere første-på-mennesker data om BY002 i relapset/refraktær akutt leukemi og gi essensiell evidens for å veilede etterfølgende fase 2/3 klinisk utvikling.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Telefonnummer: 86+0512-67781137
- E-post: gloriajlu@163.com
Studiesteder
-
-
Jiangsu
-
Suzhou, Jiangsu, Kina, 215000
- Rekruttering
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
-
Ta kontakt med:
- Lu Jing, MD
- Telefonnummer: +86-13771836270
- E-post: lujing@suda.edu.cn
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥18 år.
- Bekreftet diagnose av AML, ALL eller MPAL i henhold til WHO 2022-kriterier.
- Resistent eller tilbakevendende sykdom etter ≥1 tidligere behandling.
- Tilstedeværelse av KMT2A-omleiring eller NPM1-mutasjon (foretrukket, men ikke utelukkende).
- ECOG ytelsesstatus 0-2.
- Tilstrekkelig organfunksjon:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/L (med mindre cytopeni skyldes leukemi)
- Blodplater ≥50 × 10⁹/L (med mindre skyldes leukemi)
- ALT/AST ≤2,5 × ULN, bilirubin ≤1,5 × ULN
- Kreatininklaring ≥50 mL/min
- Negativ graviditetstest for kvinner i fruktbar alder.
- Villig til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 90 dager etter siste dose.
- Signert informert samtykke.
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi. (Tidligere CNS-involvering tillatt hvis behandlet og kontrollert; CNS-profilakse tillatt.)
- Historie med betydelig leversykdom, inkludert viral hepatitt eller cirrose:
- HBsAg-positiv må ha negativ HBV-DNA.
- HCV-antistoff positiv må ha negativ HCV-RNA.
- Kjent HIV-infeksjon.
- Gravide eller ammende kvinner.
- Betydelig hjertesykdom:
- Medfødt langt QT-syndrom eller QTcF >450 ms.
- Akutt hjerteinfarkt, ustabil angina eller koronar bypass innen 6 måneder.
- Kongestiv hjertesvikt ≥ NYHA klasse II.
- Historie med annen malignitet innen 5 år, unntatt adekvat behandlet basalcellekarsinom i huden, in-situ brystkreft eller in-situ livmorhalskreft.
- Autolog HSCT eller CAR-T-behandling innen 60 dager, eller uavklarte toksisiteter fra ASCT/CAR-T.
- Allogen HSCT innen 100 dager, eller aktiv GVHD, eller som krever pågående immunsuppressiv behandling.
- Anti-leukemibehandling innen 2 uker før studieopptak (hydroxyurea tillatt).
- Tidligere bruk av forskningsmedisin: <2 uker eller <5 halveringstider for små molekyler; <4 uker eller <5 halveringstider for biologiske midler (det korteste gjelder).
- Uavklarte toksisiteter > grad 1 fra tidligere anti-leukemibehandling (unntatt hårtap).
- Ukontrollert aktiv infeksjon:
- Milde infeksjoner som kan håndteres med oral/topisk behandling er tillatt.
- Alvorlige infeksjoner som krever sykehusinnleggelse/IV-antibiotika innen 14 dager ekskludert, med mindre avklart.
- Febril neutropeni uten infeksjonsbevis kan være kvalifisert hvis afebril >72 t uten antipyretika.
- Aktiv tuberkulose ekskludert.
- Tilstander som svekker oral inntak eller absorpsjon (f.eks. svelgevansker, kort tarmsyndrom, gastroparese).
- Kjent alvorlig allergi mot Menin-hemmere eller noen komponent i BY002.
- Forsker vurderer dårlig overholdelse eller manglende evne til å fullføre studien.
- Enhver annen alvorlig sykdom, unormalitet eller tilstand som kan øke risiko, forstyrre studiemedisinen, forvirre resultater eller forventet overlevelse ≤6 måneder.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: BY002-behandling
BY002 kapsel (oral)
|
BY002-kapsel (oralt)
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Fra Syklus 1 Dag 1 (C1D1) gjennom slutten av DLT-observasjonsperioden (Dag 1-28; kan utvides til Dag 42 hvis toksisitetsvurderingen er forsinket).
|
En DLT defineres som enhver ≥grad 3 ikke-hematologisk eller ≥grad 4 hematologisk toksisitet som anses relatert til BY002, som oppstår i DLT-evalueringsperioden.
Antall og andel deltakere med DLT vil bli oppsummert.
|
Fra Syklus 1 Dag 1 (C1D1) gjennom slutten av DLT-observasjonsperioden (Dag 1-28; kan utvides til Dag 42 hvis toksisitetsvurderingen er forsinket).
|
|
Forekomst av alvorlige bivirkninger (SAEer)
Tidsramme: Fra syklus 1 dag 1 (C1D1) til 30 dager etter siste dose.
|
SAE-er vil bli definert og klassifisert i henhold til ICH E2A og CTCAE v5.0.
Antall og andel deltakere som opplever ≥1 SAE vil bli oppsummert.
|
Fra syklus 1 dag 1 (C1D1) til 30 dager etter siste dose.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst, type og alvorlighetsgrad av alle bivirkninger (AEs)
Tidsramme: Fra første dose til 30 dager etter siste dose.
|
Bivirkninger vil bli kodet i henhold til MedDRA og graderes etter NCI CTCAE v5.0.
Antall, type, alvorlighetsgrad og årsakssammenheng for bivirkninger vil bli oppsummert.
|
Fra første dose til 30 dager etter siste dose.
|
|
Plasmakonsentrasjoner av BY002 og dens primære metabolitt (M1)
Tidsramme: Sykel 0 Dag 1 (enkeltdose PK) og gjennom behandlingssykluser, opptil 30 dager etter siste dose.
|
PK-parametere inkludert Cmax, Tmax, AUC, t1/2 og CL/F vil bli beregnet ved bruk av ikke-kompartimentell analyse etter enkeltdose og flerdoseadministrering.
|
Sykel 0 Dag 1 (enkeltdose PK) og gjennom behandlingssykluser, opptil 30 dager etter siste dose.
|
|
Andel av deltakere som oppnår fullstendig remisjon (CR/CRi) i henhold til ELN 2022-kriteriene
Tidsramme: Fra første dose til sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død, vurdert i opptil omtrent 24 måneder.
|
Responsen vil bli evaluert i henhold til ELN 2022-kriterier, inkludert CR-, CRi-, PR- og MRD-negativitetsrater.
|
Fra første dose til sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død, vurdert i opptil omtrent 24 måneder.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakodynamiske biomarkørforandringer og korrelasjon av baseline genomiske mutasjoner med klinisk effekt
Tidsramme: Fra baseline til studiens slutt (opptil 24 måneder).
|
Kvantitativ vurdering av farmakodynamiske markører (f.eks. HOXA9, MEIS1-uttrykk) og utforskende analyse av sammenheng mellom utgangspunkt-mutasjonsprofiler og behandlingsrespons eller overlevelsesutfall.
|
Fra baseline til studiens slutt (opptil 24 måneder).
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2nd_Menin inhibitor
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .